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使用奥希替尼需要做基因检测吗？

奥希替尼用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的基因检测方法，检测到EGFR靶点突变方可用药。

肿瘤组织和血液均可用于EGFR 突变检测，但组织检测优先（血液检测可能会出现假阴性）。

奥希替尼主要靶点

奥希替尼是口服不可逆的,选择性的突变体EGFR抑制剂，奥希替尼可有效抑制EGFR敏感基因突变和EGFR T790M突变。

奥希替尼引起整个EGFRm+（PC9）和EGFRm+/ T790M（H1975）肿瘤模型肿瘤中显著的肿瘤消退，伴随着对体内EGFR磷酸化和下游关键信号通路，如AKT和ERK的显著抑制。

体外试验中，奥希替尼在临床相关浓度还可抑制HER2，HER3，HER4，ACK1和BLK的活性。

基因点位及突变频率

EGFR基因

EGFR，中文名为表皮生长因子受体（Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR）。EGFR 基因负责编码并制造一种称为表皮生长因子受体的受体蛋白。

EGFR 基因的突变在亚洲人种所患的非小细胞肺癌中最常见，中国患者突变率 35-40%，常见突变位点发生在 18、19、20 和 21 号外显子上。其中 19 号外显子缺失突变占 45%,21 号外显子 L858R 点突变占 40-45%，这两种突变为常见突变。除 19 与 21 号外显子外，其他突变的发生概率较低，被称为罕见突变。

EGFR T790M突变

既往多项研究表明，EGFR 20外显子的体系(Somatic) T790M突变与EGFR抑制剂获得性耐药有关，大多数非小细胞肺癌患者会在使用EGFR抑制剂的6-12个月发生耐药，p.T790M是耐药突变中最主要的类型。

也有临床研究表明，EGFR 20外显子胚系(Germline) T790M突变同家族性肺癌发病相关，尤其是非吸烟、腺癌患者或肺部表现为多个病灶的家族聚集性患者。

影响药物疗效的基因

出现EGFR C797S耐药突变

有15-20％的患者在持续使用奥希替尼一段时间后出现EGFR-C797S耐药突变。

C797S突变又分为顺式突变和反式突变。当出现EGFR C797S顺式突变时，可以考虑选择奥希替尼联合布加替尼和西妥昔单抗／帕尼单抗。

当出现EGFR C797S反式突变时，可考虑选择奥希替尼联合一代EGFR抑制剂（吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）。

需要注意：C797S突变为奥希替尼耐药的一大机制，临床尚无大型数据可以证实，只有反式结构的治疗方案较统一，顺式及单突变的临床个案较少。

出现MET扩增突变

MET扩增为奥希替尼最常见的耐药原因，约占20%左右。所以奥希替尼耐药的患者应积极进行MET基因的检测。对此目前处理方式比较明确，采用奥希替尼联合MET抑制剂方式（如克唑替尼、卡博替尼、沃利替尼、INC280、替泊替尼、Capmatinib等）即可成功克服。

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