肝癌药物治疗领域确有一些阳性研究的报道，比如仑伐替尼与索拉非尼对比的非劣性研究，但是仍然有很大的待提升空间。免疫单药在肝癌治疗中取得了一定疗效，但III期临床研究均以失败告终，仍然有很多的未满足临床需求，人们开始探寻免疫联合之路。IMbrave150研究的III期试验中，患者按照2∶1的比例随机接受阿特珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗或索拉非尼治疗。在每个21天周期的第1天经静脉注射给予阿特珠单抗1200 mg；在每个21天周期的第1天经静脉注射给予贝伐珠单抗15 mg/kg。在每个21天周期的第1~21天口服给予索拉非尼，400 mg/d，每天2次。患者接受联合治疗或对照组治疗，直至出现不可接受的毒性或研究者确定无临床获益。该研究的共同主要终点为独立审查机构（IRF）根据RECIST v1.1评估的总生存（OS）和无进展生存（PFS）。次要疗效终点包括根据RECIST v1.1[研究者评估的（INV）和IRF]和HCC mRECIST（IRF）评估的总缓解率（ORR）、至疾病进展的时间（TTP）和缓解持续时间（DOR）以及患者报告结局（PRO）、安全性和药代动力学。阿特珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法在OS和PFS上都达到了具有统计学意义和临床意义的改善。阿特珠单抗和贝伐珠单抗联合治疗组中位OS数据尚未成熟，索拉非尼组中位OS为13.2个月。与索拉非尼相比，阿特珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法使得患者死亡风险降低42%（HR=0.58；95%CI：0.42~0.79；P=0.0006），同时使得疾病恶化或死亡风险降低41%（HR=0.59；95% CI：0.47~0.76；P<0.0001）。阿特珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法肿瘤的客观缓解率（ORR）达到27%，其中完全缓解（CR）率达6%。而对照组索拉非尼标准治疗，CR率为0。在安全性结果方面，在接受阿特珠单抗与贝伐珠单抗联合疗法的患者中，57％发生了3-4级不良事件，其中36%与治疗相关；接受索拉非尼治疗的患者中，有55％发生了3-4级不良事件，其中46%与治疗相关。阿特珠单抗和贝伐珠单抗对比索拉非尼组，3-4级治疗相关不良事件发生率似乎更低，安全性更佳。阿特珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法用于治疗既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌，对比标准治疗索拉非尼一线治疗，取得总生存期、无进展生存期双终点获益，成为十多年来首个一线能够提升晚期肝癌生存数据OS的方案，堪称肝癌治疗领域里程碑事件。二、阿特珠单抗+贝伐珠单抗VS舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌
舒尼替尼等靶向血管内皮生长因子（VEGF）的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）被广泛应用于晚期肾癌患者，并且通常有活性。然而，这些药物不能治愈疾病，并且对患者有很大的毒性负担。在之前的一项研究中，在既往接受过VEGF TKI治疗的晚期肾癌患者中，与舒尼替尼标准治疗相比，PD-1免疫检查点抑制剂纳武利尤单抗联合伊匹单抗改善了患者总生存期（OS）研究者开展了一项由工业界资助的国际性、开放标签、随机3期研究，在915例未经治的转移性肾细胞癌患者中比较了PD-L1免疫检查点抑制剂阿特珠单抗联合抗VEGF药物贝伐珠单抗与舒尼替尼；40%的患者患PD-L1阳性肿瘤。在PD-L1阳性患者中，阿特珠单抗+贝伐珠单抗联合治疗组的无进展生存期（PFS）（联合主要终点）超过舒尼替尼组（11.2个月 vs. 7.7个月；风险比，0.74；P=0.0217），并且联合治疗组中达到完全缓解的人数超过舒尼替尼组（9% vs. 4%）。在意向治疗人群中，联合治疗组和舒尼替尼组的OS（联合主要终点）（分别为33.6个月和34.9个月）相似。联合治疗组中3或4级不良事件的发生率较低（40% vs. 54%），停止治疗的发生率也较低（5% vs. 8%）。阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肾细胞癌，无进展生存期和安全性均优于舒尼替尼标准治疗。
免疫治疗的问世改变了非小细胞肺癌（NSCLC）的临床治疗格局，包括KEYNOTE系列在内的多个临床研究都显示了免疫治疗的巨大潜力。目前，肺癌已经进入了免疫治疗时代，IMpower 150研究则是一项免疫治疗联合化疗的新方案。IMpower 150研究纳入了1202名Ⅳ期非鳞NSCLC患者，随机分入阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇（Arm A）, 阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（Arm B）以及贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（Arm C 组）。EGFR/ALK突变患者排除入组。研究组中阿特珠单抗剂量为1200mg/3周，贝伐珠单抗为15mg/kg。常规给予卡铂+紫杉醇，持续4-6周期。随后，A组应用单药阿特珠单抗维持治疗；B组应用贝伐珠单抗+阿特珠单抗维持治疗；C组应用贝伐珠单抗维持治疗。中期试验只设计比较B/C两臂，也对总有效率（ORR）、安全性等进行了对比。相关人员表示，未观测到预期外的不良反应发生，总体和其他研究类似。据入组人群是否为驱动基因野生型患者，分为ITT-WT型（占随机患者的87%）和EGFR/ALK阳性患者（占随机患者的13%）。ITT-WT型患者又进一步根据免疫相关基因表达谱分为Teff-high WT组和Teff-low WT组。主要研究终点为研究者评估的ITT-WT型患者的PFS，研究者评估的Teff-high WT型患者的PFS，以及ITT-WT型患者的 OS。探索性生物标志物分析包括Teff基因表达谱（包括PD-L1，CXCL9和IFNγ三个基因的mRNA表达水平）和PD-L1表达（IHC法检测）。在ITT-WT型患者中，B组对比C组，显著延长PFS，研究者评估的mPFS分别为8.3 vs 6.8个月（HR=0.617；95%CI：0.517，0.737；P<0.0001）；6个月的PFS率，B组和C组分别为67%和56%；12个月的PFS率，B组和C组分别为37%和18%。在Teff-high WT型患者中，B组对比C组亦显著延长PFS，mPFS分别为11.3 vs 6.8个月（HR=0.505；95% CI: 0.377, 0.675；P<0.0001）。6个月的PFS率，B组和C组分别为72%和57%；12个月的PFS率，B组和C组分别为46%和18%。此外，在ITT-WT患者中，亚组分析显示，相比对照组，各亚组患者均从阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇治疗中获益。此外，生物标志物的探索性分析也显示，无论是ITT人群，EGFR/ALK阳性患者还是ITT-WT患者，B组的PFS均显示优于C组。在ITT-WT型患者中，B组和C组的ORR分别为64%和48%；在Teff-high WT型患者中，B组和C组的ORR分别为69%和54%。初步的OS数据显示，在ITT-WT患者中，B组对比C组可显著延长OS，两组的mOS分别为19.2 vs 14.4个月（HR=0.775；95% CI: 0.619, 0.970；P = 0.0262）。在不同亚组患者中，阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇相比于贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇，均显示出有统计学和临床意义的PFS获益，为晚期非鳞NSCLC一线治疗提供了新的治疗选择。且该研究方案安全耐受，与既往报道的安全性数据相似。阿特珠单抗与贝伐珠单抗免疫联合疗法用于治疗既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝细胞癌，对比标准治疗索拉非尼一线治疗，取得总生存期、无进展生存期双终点获益；阿特珠单抗联合贝伐珠单抗治疗晚期肾细胞癌，无进展生存期和安全性均优于舒尼替尼标准治疗；阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇联用可使非鳞NSCLC患者得到长足生存获益。
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