CYP3A4 和UGT1A9 的抑制剂或 CYP3A4 的诱导剂

体外数据表明，瑞戈非尼由细胞色素 CYP3A4 和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 UGT1A9 代谢。

酮康唑是一种强 CYP3A4 抑制剂，该药（400 mg，给药 18 天）联合单剂量瑞戈非尼（160 mg，第 5 天给药）给药，导致瑞戈非尼的平均暴露量（AUC）增加约 33%，活性代谢产物 M-2（氮氧化物）和 M5（氮氧化物和 N-去甲基）的平均暴露量减少约 90%。

由于尚未研究 CYP3A4 活性的强抑制剂（如克林霉素、葡萄柚汁、伊曲康唑、酮康唑、泊沙康唑、泰利霉素和伏立康唑）对瑞戈非尼及其代谢产物的稳态暴露量的影响，建议避免同时使用这些药物。

由于尚未研究强 UGT1A9 抑制剂（如甲灭酸、二氟尼柳和尼氟酸）对瑞戈非尼及其代谢产物的稳态暴露量的影响，建议瑞戈非尼治疗期间应避免同时给药。

利福平是一种强 CYP3A4 诱导剂，该药（600 mg，给药 9 天）联合单剂量瑞戈非尼（160 mg，第 7 天给药）给药，导致瑞戈非尼的 AUC 减少约 50%，活性代谢产物 M-5 的平均暴露量增加 3 至 4 倍，活性代谢产物 M-2 的暴露量没有变化。

其他强 CYP3A4 诱导剂（如苯妥英、卡马西平、苯巴比妥和贯叶连翘）可能也促进瑞戈非尼的代谢。

应避免同时服用强 CYP3A4 诱导剂，或者应考虑选择无诱导 CYP3A4 可能性或诱导可能性极小的替代合并用药。

体外数据表明，瑞戈非尼及其活性代谢产物 M-2 抑制 UGT1A1 和 UGT1A9 介导的葡萄糖醛酸苷化，而 M-5 仅在体内达到稳态时的浓度下才抑制 UGT1A1。

瑞戈非尼给药中断 5 天后给予伊立替康，导致 SN-38（一种 UGT1A1 的底物和伊立替康的活性代谢产物）的 AUC 增加约 44%。

同时，也观察到伊立替康的 AUC 增加约 28%。这表明联合使用瑞戈非尼可能增加 UGT1A1 和 UGT1A9 底物的全身暴露量。

瑞舒伐他汀（5 mg）（BCRP 的一种底物）单次给药前给予瑞戈非尼（160 mg，共 14 日），可导致瑞舒伐他汀的暴露量（AUC）均值升高 3.8 倍，Cmax 升高 4.6 倍。

此结果表明，瑞戈非尼合并用药可能会增加其他 BCRP 底物合并用药（如甲氨蝶呤、氟伐他汀及阿托伐他汀）的血浆浓度。

因此，建议密切监测患者因 BCRP 底物暴露量增加而出现的相关体征及症状。

临床数据表明，瑞戈非尼对于地高辛的药代动力学性质没有影响，因此本品可与地高辛等 P-糖蛋白底物合并用药，不会出现具有临床意义的药物相互作用。

体外研究表明活性代谢产物 M-2 和 M-5 是 P-糖蛋白和 BCRP 的底物。BCRP 和 P-糖蛋白的抑制剂和诱导剂可能妨碍 M-2 和 M-5 的暴露。

体外数据表明，在体内达到稳态（峰浓度 8.1 微摩尔）的浓度下，瑞戈非尼是细胞色素 CYP2C8（Ki 值 0.6 微摩尔）、CYP2C9（Ki 值 4.7 微摩尔）、CYP2B6（Ki 值 5.2 微摩尔）的竞争性抑制剂。

对 CYP3A4（Ki 值 11.1 微摩尔）和 CYP2C19（Ki 值 16.4 微摩尔）的体外抑制效力不太显著。

为评价瑞戈非尼 160 mg 给药 14 天对 CYP2C8（罗格列酮）、CYP2C9（S 型华法林）、CYP 2C19（奥美拉唑）和 CYP3A4（咪达唑仑）的探针底物的药代动力学影响，实施了一项探针底物临床研究。

药代动力学数据表明，瑞戈非尼可以与 CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4 和 CYP2C19 底物同时给药，而不会发生有临床意义的药物相互作用。

浓度时间曲线显示，瑞戈非尼及其代谢产物可能经历肝肠循环。

在与新霉素联合使用的情况下，由于新霉素是一种体内吸收较差、用于根除胃肠微生物菌群的抗菌药物（可能会干扰瑞戈非尼的肝肠循环），尽管瑞戈非尼的暴露量没有受到影响，但是与瑞戈非尼具有类似体内外药理作用的活性代谢产物 M-2 及 M-5 的暴露量则下降了约 80%。

与新霉素这种相互作用的临床意义仍有待阐明，但是可能会降低瑞戈非尼的有效性。目前尚未对其他抗生素在药代动力学方面的相互作用进行研究。

瑞戈非尼、M-2 和 M-5 可能经历肝肠循环。考来烯胺和考来胶等胆盐螯合剂可能通过形成不溶性复合物与瑞戈非尼发生相互作用，这种复合物可能影响吸收（或再吸收），从而可能导致暴露量减少。

瑞戈非尼是细胞膜结合的和胞内的多种激酶的小分子抑制剂，这些激酶参与正常的细胞功能以及肿瘤发生、肿瘤血管生成、肿瘤转移和肿瘤免疫等病理过程。

体外试验中，瑞戈非尼及其人体主要的活性代谢物 M-2 和 M-5 在临床使用浓度下均可抑制 RET、VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、KIT、PDGFR-α、PDGFR-β、FGFR1、FGFR2、TIE2、DDR2、TrkA、Eph2A、RAF-1、BRAF、BRAFV600E、SAPK2、PTK5、Ab1 和 CSF1R 等激酶活性。

瑞戈非尼抑制大鼠肿瘤组织血管生成，抑制小鼠异种移植人结直肠癌、人胃肠道间质瘤和肝细胞癌的肿瘤生长，瑞戈非尼能抑制小鼠异种移植和原位移植人结直肠癌模型的肿瘤转移。

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