内分泌阻断是HR+ LABC/MBC的标准治疗方案。RET过表达在HR+乳腺癌中高达75%，且被认为是内分泌治疗耐药的机制。临床前研究显示RET和内分泌受体之间存在交互作用，因此，仑伐替尼联合内分泌治疗只是具有叠加作用。

这是一项IB期研究(3+3剂量递增)，以评估仑伐替尼联合来曲唑治疗的安全性、耐受性和药代动力学。

两个药物均采用连续给药模式，在治疗最初2周，先接受仑伐替尼单药治疗，之后再接受仑伐替尼+来曲唑联合治疗12周，然后局部晚期患者接受手术治疗，晚期患者持续治疗直至疾病进展。

15例患者进行了系列标本采集，采集时间分别为基线、仑伐替尼单药治疗后，仑伐替尼+来曲唑联合治疗4周后，以及局部晚期患者手术时/转移性患者PD时。

共16例患者接受治疗(局部晚期乳腺癌4例、转移性乳腺癌12例)。

在转移性乳腺癌中，既往中位治疗线数为3线(范围：0~10)；分别有84.6%、66.7%和58.3%的患者既往接受过内分泌治疗、内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗和化疗。在剂量1水平（DL-1），4例患者中，2例出现剂量限制性毒性(DLT)。

DL-1未出现DLT，但6例患者均需要进行剂量下调，其中4例患者的剂量下调发生在仑伐替尼+来曲唑联合治疗6周内(3例出现3度高血压、1例出现3度伤口疼痛)，因此DL-1不可耐受。接受DL-2的6例患者中，均未出现DLT，推荐作为II期研究剂量。

最常见的3度毒性为高血压(6/16)、蛋白尿(2/16)和手足综合症(2/16)，未观察到4/5度毒性。仑伐替尼+来曲唑联合治疗的疗效较好，其中93.8%的患者取得疾病控制(50.0%为PR，43.8%为SD)。

在转移性乳腺癌患者中(12例患者，8例既往接受过内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗)，DCR ≥12周的患者达到91.7%；

1例患者在48周时仍持续取得PR，达到，1例患者在40周时仍持续取得PR。

16例患者中，9例在基线时检测到为RET+，其中66.7%的患者在治疗后显示出RET表达下调(RECIST标准评价，4 例PR，2例SD)。

仑伐替尼+来曲唑联合治疗显示出显著的抗肿瘤活性，即使在既往接受过化疗或内分泌联合CDK4/6抑制剂治疗进展的患者中。

推挤的RP2D为仑伐替尼14mg联合来曲唑2.5mg，这一方案耐受性后，目前正在进行剂量扩增研究。

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