临床试验中获得的安全性数据，包括欧美和亚洲国家的数据。

因为临床试验是在广泛多样的条件下进行的，在某个临床试验中观察到的不良反应发生率不能与在其他临床试验中的发生率进行直接比较，也不能反映实际观察到的发生率。

欧美关键的支持本品上市的临床研究的安全性数据:

最常见的不良反应有腹泻，乏力，脱发，感染，手足皮肤反应(国际医学用语词典(MedDRA)对应为掌跖红肿疼痛综合征)，皮疹。

表 3 来自于试验 11213 中索拉非尼作为单一药物治疗的 451 位肾癌患者与 451 位使用安慰剂的肾癌患者(以白种人为主,包括少数非裔、亚裔、西班牙人及其他人种）。

(采用国立癌症研究所常见毒性反应术语及分级标准 NCI CTCAE 3.0 版)

表 4 来自于试验 100554 中索拉非尼作为单一药物治疗的 297 位肝细胞癌患者和使用安慰剂治疗的 302 位肝细胞癌患者的安全性 数据(以白种人为主，包括少数非裔、亚裔和西班牙人)。

表 4 :试验 100554 任一治疗组至少 5% 患者出现的不良反应

(采用国立癌症研究所常见毒性反应术语及分级标准 NCI CTCAE 3.0 版)

表 5 列出了多个临床试验和上市后使用中，根据不同系统器官(MedDRA)和发生频率报告的药物相关的不良事件(按照欧洲药品管理局(EMEA)人用药品委员会(CHMP)关于药品说明书的指导原则)。

发生率定义为：非常常见（ ≥ 1/10）常见( ≥ 1/100，<1/10),少见( ≥ 1/1000，<1/100 ),罕见( ≥ 1/10000，<1/1000 ),未知(不能根据已有数据进行评价)。

在每个发生率组,不良反应按严重程度降序排列。

表 5 :多个临床试验或上市后报告的药物不良反应(按照 MedDRA 编码)

服用索拉非尼后通常会出现脂肪酶和淀粉酶升高。在研究 11213 中,索拉非尼组 12% 的患者为 CTCAE3 或 4 级脂肪酶升高，安慰剂组患者为 7%。

索拉非尼组有 1% 的患者出现 CTCAE3 或 4 级淀粉酶升高，安慰剂组患者为 3%。

在研究 11213 中，451 例服用索拉非尼的患者发生胰腺炎有 2 例(CTCAE4 级)而安慰剂组 451 例有 1 例发生(CTCAE2 级)。

低磷血症是很常见的实验室检査结果,在索拉非尼组中的发生率为 45%，在安慰剂组中的发生率为 11%。CTCAE3 级低磷血症(1-2 mg/dL)在索拉非尼组中的发生率为 13%，在安慰剂组中的发生率为 3%。

索拉非尼组和安慰剂组均未报告 CTCAE 4 级的低磷血症(<1 mg/dL)病例。低磷血症与索拉非尼的病因学关系尚不明确。

CTCAE3 级和 4 级淋巴细胞减少在索拉非尼组中的发生率为 13%，在安慰剂组中的发生率为 7%；

中性粒细胞减少在索拉非尼组中的发生率为 5% ，在安慰剂组中的发生率为 2%；

贫血在索拉非尼组中的发生率为 2%，在安慰剂组中的发生率为 4%；

血小板减少在索拉非尼组中的发生率为 1%，在安慰剂组中的发生率为 0%。

低钙血症在索拉非尼治疗组中的发生率为 12%，在安慰剂组的发生率为 7.5%。大多数低钙血症事件级别较低(CTCAE1 级和 2 级)。

CTCAE3 级低钙血症(6.0-7.0 mg/dL)在索拉非尼治疗组中的发生率为 1.1%，在安慰剂组的发生率为 0.2%；

CTCAE 4 级低钙血症(<6.0 mg/dL)在索拉非尼治疗组中的发生率为 1.1%，在安慰剂组的发生率为 0.5%。低钙血症与索拉非尼的病因学关系尚不明确。

低钾血症在索拉非尼治疗组中的发生率为 5.4%，在安慰剂组的发生率为 0.7%。

大多数低钾血症的报告都是低级别的(CTCAE 1 级)。CTCAE 3 级低钾血症在索拉非尼治疗组中的发生率为 1.3%，在安慰剂组的发生率为 0.2%。未有 CTCAE 4 级低钾血症的报告。

脂肪酶升高在索拉非尼组中的发生率为 40%，在安慰剂组中的发生率为 37%。两组均有 9% 的患者出现 CTCAE3 级或 4 级脂肪酶升高。淀粉酶升高在索拉非尼组中的发生率为 34%，在安慰剂组中的发生率为 29%。

两组均有 2% 的患者被报告出现 CTCAE3 级或 4 级淀粉酶升高。

许多病例的脂肪酶和淀粉酶升高是短暂性的，并且多数病例没有因此中断索拉非尼治疗。297 例服用索拉非尼的患者中有 1 例发生胰腺炎(CTCAE 2 级)。

低磷血症是常见的实验室检査结果。该症在索拉非尼组中的发生率为 35%，在安慰剂组中的发生率为 11%；CTCAE3 级低磷血症(1-2 mg/dL)在索拉非尼组中的发生率为 11%；在安慰剂组中的发生率为 2%。

安慰剂组报告 1 例 CTCAE4 级低磷血症 (<1 mg/dL)。低磷血症与索拉非尼的病因学关系尚不明确。

在试验组和对照组之间,肝功能检测指标的升高情况相当。AST (天门冬氨酸氢基转移酶)升高在索拉非尼组中的发生率为 94%，在安慰剂组中的发生率为 91%。

CTCAE3 级或 4 级的 AST 升高在索拉非尼组中的发生率为 16%，在安慰剂组中的发生率为 17%。ALT (丙氨酸氨基转移酶)升高在索拉非尼组中的发生率为 69%，在安慰剂组中的发生率为 68%。

CTCAE3 级或 4 级的 ALT 升高在索拉非尼组中的发生率为 3%，在安慰剂组中的发生率为 8%。胆红素升高在索拉非尼组中的发生率为 47%，在安慰剂组中的发生率为 45%。

CTCAE3 级或 4 级的胆红紊升高在索拉非尼组中的发生率为 10%，在安慰剂组中的发生率为 11%。

血潸白蛋白降低在索拉非尼组中的发生率为 59%，在安慰剂组中的发生率为 47%。两组均未观察到 CTCAE3 级或 4 级的血清白蛋白降低。

碱性磷酸酶升高在索拉非尼组中的发生率为 82.2%，在安慰剂组中的发生率为 82.5%。CTCAE3 级的碱性磷酸酶升高在索拉非尼组中的发生率为 6.2%，在安慰剂组中的发生率为 8.2%。两组均未观察到 CTCAE4 级的碱性磷酸舫升高。

INR 升高在索拉非尼组中的发生率为 42%，在安慰剂组中的发生率为 34%。CTCAE3 级的 INR 升高在索拉非尼组中的发生率为 4%，在安慰剂组中的发生率为 2%。两组均未观察到 CTCAE 4 级的 INR 升高。

淋巴细胞减少在索拉非尼组中的发生率为 47%，在安慰剂组中的发生率为 42%。CTCAE3 级或 4 级的淋巴细胞减少在两组中的发生率均为 6%。

中性粒细胞减少在索拉非尼组中的发生率为 11% ,在安慰剂组中的发生率为 14%。CTCAE3 级或 4 级的中性粒细胞减少症在两组中的发生率均为 1%。

贫血在索拉非尼组中的发生率为 59%，在安慰剂组中的发生率为 64%。

CTCAE3 级或 4 级的贫血在两组中的发生率均为 3%。血小板减少在索拉非尼组中的发生率为 46%，在安慰剂组中的发生率为 41%。

CTCAE3 级或 4 级的血小板减少症在索拉非尼组中的发生率报告为 4%，在安慰剂组中的发生率小于 1%。

低钙血症在索拉非尼治疗组中的发生率为 26.5%，在安慰剂组的发生率为 14.8%。大多数低钙血症事件级别较低(CTCAE 1 级和 2 级)。

CTCAE 3 级低钙血症(6.0-7.0 mg/dL)在索拉非尼治疗组的发生率为 1.8%，在安慰剂组的发生率为 1.1%；

CTCAE 4 级低钙血症(<6.0 mg/dL)在索拉非尼治疗组的发生率为 0.4%，在安慰剂组的发生率为 0%。低钙血症与索拉非尼的病因学关系尚不明确。

低钾血症在索拉非尼治疗组中的发生率为 9.4%，在安慰剂组的发生率为 5.9%。大多数低钾血症的报告都是低级别的(CTCAE 1 级)。

CTCAE 3 级低钾血症在索拉非尼治疗组中的发生率为 0.3%，在安慰剂组的发生率为 0.7%。未有 CTCAE 4 级低钾血症的报吿。

试验 11515 是在日本进行的一项非随机、非对照、开放的索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的 II 期临床研究,共有 131 名患者至少接受过一次索拉非尼治疗。

与欧美关键的临床研究相比较，试验中报告的与药物相关的不良事件是相似的，最常见的有：脂肪酶升高(56.5%)，手足皮肤反应(55%)，脱发(38.9%)，淀粉酶升高(38.2%)，皮疹/脱屑(37.4%)和腹泻(33.6%)。

试验 11559 是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗晚期肾细胞癌的多中心、非随机的 III 期临床研究包括中国大陆和台湾。

在所有的至少接受过一次索拉非尼治疗的 39 名患者中，36 名患者(92.3%)发生了与药物相关的不良事件，常见的为手足皮肤反应(64.1%)，脱发(35.9%)，腹泻(28.2%)，疼痛(23.1% ),乏力(20.5%)等。表 6 列出了发生率至少 5%、 ≥ 3 级的药物相关不良事件。

在所有接受治疗的患者中,10 例患者共发生 16 起严里不良事件(SAE)，其中 3 例患者的 5 起事件，经研究者和拜耳公司总部判断与研究药物有关，但严里程度均 SCTCAE3 级。

表 6 :试验 11559 中发生率至少 5%， ≥ 3 级药物相关不良事件(安全性人群分析)

试验 11849 是一项在亚洲进行的索拉非尼治疗晚期肝细胞癌的国际多中心、随机、安慰剂对照的 III 期临床试验,包括中国大陆、台湾和韩国。

在所有的至少接受过一次索拉非尼治疗的 149 名患者中，121 名患者(81.2%)发生了与药物相关的不良事件。

除恶心和呕吐外，研究者判断与药物相关的不良事件在索拉非尼组患者发生率均明显高于安慰剂组。

索拉非尼组最常见的 5 种药物相关不良事件依次为:手足皮肤反应(44.3%)、脱发(24.2%)、腹泻(22.8%)、皮疹(18.8%)和乏力(18.8%)。

表 7 所列为研究中所观察到的发生率 25% 的与药物相关的不良事件。

表 7：试验 11849 中治疗期间任一组发生率 25% 的与药物相关的不良車件

在本说明书的其他地方对促甲状腺素（TSH）水平升高进行了讨论见。

对于以下实验室检查异常，与安慰剂治疗患者相比，索拉非尼治疗分化型甲状腺瘤患者的相对升高与肾细胞癌（RCC）和肝细胞癌（HCC）研究中观察到的结果相似：脂肪酶、淀粉酶、低钾血症、低磷血症、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血和血小板减少。

分别有 59% 和 54% 的索拉非尼治疗患者出现血清 ALT 和 AST 升高，与之相比，分别有 24% 和 15% 的安慰剂治疗患者出现血清 ALT 和 AST 升高。

在索拉非尼治疗的患者中，分别有 4% 和 2% 出现高级比（ ≥ 3 级）ALT 和 AST 升高，而安慰剂治疗患者中，未出现这些异常。

与肾细胞癌（RCC）或肝细胞癌（HCC）患者相比，在分化型甲状腺癌患者中，低钙血症的发生频率和严重程度更高，尤其是有甲状腺功能减退症病史的患者。

低钙血症在接受索拉非尼治疗的分化型甲状腺癌患者中的发生率为 36%（10% ≥ 3 级），在安慰剂治疗患者中的发生率为 11%（3% ≥ 3 级）。在分化型甲状腺癌研究中，应每月监测一次血清钙水平。

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