肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，死亡率亦居癌症的首位，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的85%以上，而且大部分就诊时已属晚期。

在NSCLC的治疗上，传统的治疗手段包括手术、化疗和放疗。随着人们对分子遗传学认识的不断增强，靶向治疗应运而生，即利用药物或其他物质，阻抑参与癌细胞生长、扩散以及迁移的相关特定分子（即分子靶标）。

NSCLC被细分为各种不同的分子亚型，并由此诞生了各类分子靶向治疗药物。靶向药的应用，明显改善了NSCLC患者的预后。

肺腺癌作为占据NSCLC总数50%以上，是最常见的组织亚型。驱动基因包括EGFR，KRAS，HER2，PIK3CA，BRAF，MET基因突变和ALK，ROS1和RET基因重排。

鳞状细胞癌在NSCLC中排名第二，大约占20-30%的病例。在鳞状细胞癌中，EGFR基因突变非常罕见，只有成纤维细胞生长因子受体-1（FGFR1）的基因扩增，盘状结构域受体2（DDR2）基因突变和PI3KCA基因的扩增和突变比较常见。

2020年非小细胞肺癌NCCN指南推荐肺癌患者应检测的靶点为EGFR、ALK、ROS1、BRAF、KRAS、NTRK、PD-L1及新兴靶点MET、RET、HER2、TMB。

如今，多种肺癌靶向药已在国内获批。那么应该如何选择呢？

EGFR突变阳性肺癌

EGFR（表皮生长因子受体）主要在肺腺癌、亚裔、非吸烟及女性患者中，大约有 15% 的白种人和 30-50% 的亚洲人中有 EGFR 基因突变。无吸烟史者，比例高达 50-60%。

一线治疗

首选药物：奥希替尼（3代）、达可替尼（2代）；

其他选择：吉非替尼（1代）、厄洛替尼（1代）、埃克替尼（1代）、阿法替尼（2代）、厄洛替尼+雷莫芦单抗；

特定情况：厄洛替尼+贝伐单抗。

二线治疗

T790M阳性：奥希替尼（3代），阿美替尼（3代）；

T790M阴性：系统性治疗（化疗，不推荐免疫疗法）。

三线及以上治疗

化疗。

注：其中雷莫芦单抗、阿美替尼尚未在国内上市。

ALK重排阳性肺癌

ALK突变被称为“钻石突变”，虽然仅有5%，但可用的靶向药却很多，且ALK的靶向药有效率高，副作用不大，显著增加了治疗机会。

ALK最常见的融合伴侣是ALK-EML4（棘皮类微管相关样蛋白4）。它更容易出现在既往少量 / 无吸烟史和年轻的患者身上。

一线治疗

首选药物：阿来替尼（2代）；

其他选择：克唑替尼（1代）、塞瑞替尼（2代）、布加替尼（2代）。

二线治疗

克唑替尼耐药：阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼；

2代靶向药耐药：劳拉替尼（3代）。

三线及以上治疗

劳拉替尼或化疗。

注：其中布加替尼、劳拉替尼尚未在国内上市。

ROS1重排阳性肺癌

ROS1 全称 c-ros 原癌基因，是一种跨膜的受体酪氨酸激酶基因。出现ROS1突变的患者，更多的是年轻的、非吸烟的肺癌患者，其中肺腺癌居多。突变者约占 NSCLC 总数的 3%。

一线治疗

首选药物：克唑替尼、恩曲替尼；

其他选择：塞瑞替尼。

二线治疗

劳拉替尼。

三线及以上治疗

化疗、免疫治疗或化疗±免疫治疗。

注：其中恩曲替尼、劳拉替尼尚未在国内上市。

BRAF V600E突变阳性肺癌

只有 1%-3% 的非小细胞肺癌会出现 BRAF 基因突变，这其中有 50% 是 BRAF V600E 位点突变，更容易出现在腺癌、女性和不吸烟的患者中。

一线治疗

首选药物：达拉非尼+曲美替尼；

其他药物：达拉非尼、维莫非尼

二线、三线治疗

化疗、免疫治疗或化疗±免疫治疗

注：其中达拉非尼、维莫非尼和曲美替尼在国内获批适应症为黑色素瘤。

NTRK基因融合阳性肺癌

2018年，一个“钻石”靶点基因-NTRK药物上市，成为了全球首款不限癌种的靶向药。在中国常见的肺癌，乳腺癌，结直肠癌中，有1%~5%的患者存在这种突变。

一线治疗

首选药物：拉罗替尼、恩曲替尼；

其他选择：化疗、免疫治疗或化疗±免疫治疗

二线治疗

拉罗替尼、恩曲替尼；

三线及以上治疗

化疗、免疫治疗或化疗±免疫治疗

注：其中拉罗替尼、恩曲替尼尚未在国内上市。

RET重排

RET是“转染过程中重排”的缩写，RET突变在非小细胞肺癌中约占1%~2%，属于较为罕见的突变，且RET突变具有较强的排他性，能够独立驱动非小细胞肺癌的发病，很少与EGFR、KRAS、ALK、HER2、BRAF等其他驱动基因同时存在。

RET融合突变更常见于无吸烟史、年轻的患者，致病类型主要为腺癌，其特点为原发病灶直径较小(通常<3 cm)等。

Selpercatinib（LOXO-292）：FDA批准其用于成人转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者;

NCCN指南建议Selpercatinib（LOXO-292）、凡德他尼和卡博替尼用于RET阳性的NSCLC患者。

MET突变

MET突变占非小细胞肺癌的约3%~6%，同样属于比较罕见的突变类型。这种突变型更常见于年龄较大及有吸烟时的患者，具有一定的排他性，不与包括EGFR、KRAS、ALK等在内的其他突变类型共存。

MET突变中最常见的是MET 外显子14跳跃突变及MET拷贝数扩增，常见于肺肉瘤样癌，在鳞癌中较少，在我国非小细胞肺癌中比例较小。

临床研究显示，未接受MET-TKIs治疗的MET突变患者预后较差，MET-TKI对患者的生存期延长效果显著。

卡马替尼：FDA批准其用于MET14外显子跳跃突变阳性的非小细胞肺癌的一线治疗；

特泊替尼：日本批准其用于MET14外显子跳跃突变阳性的晚期非小细胞肺癌

目前针对MET基因异常的药物较多，还有克唑替尼及卡博替尼在临床中应用也比较普遍。

HER2突变

在非小细胞肺癌中，HER-2扩增和HER-2过表达大约占20%和6%-35%，HER-2突变占1%-2%。大部分出现HER-2基因突变的NSCLC患者是女性、不吸烟者和腺癌患者。

在肺癌的现行NCCN指南中，对于HER2突变的肺癌推荐以T-DM1为主。

抗血管生成

贝伐珠单抗：联合卡铂与紫杉醇（化疗）用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞非小细胞肺癌患者的一线治疗；

雷莫芦单抗：联合多西他赛二线治疗经一线含铂类双药化疗失败的转移性NSCLC；

安罗替尼：适用于既往至少接受过2种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者的治疗；

肺腺癌

一线治疗：

首选药物：帕博利珠单抗单药或联合培美曲塞+铂类

其他推荐：阿替利珠单抗联合化疗、卡瑞丽珠单抗联合化疗

二线治疗

首选药物：纳武利尤单抗

其他推荐：帕博利珠单抗、阿替利珠单抗

局部晚期巩固治疗：同步放化疗后使用度伐利尤单抗

肺鳞癌

一线治疗：帕博利珠单抗单药或联合化疗

二线治疗

首选药物：纳武利尤单抗

其他推荐：帕博利珠单抗、阿替利珠单抗

局部晚期巩固治疗：同步放化疗后使用度伐利尤单抗

随着测序技术的发展，不同分子靶点药物的研发，实体肿瘤的靶向治疗进展迅速，给NSCLC患者尤其是晚期患者带来了福音。

靶向治疗使驱动基因型肺癌逐渐成为临床可控的疾病，相比化疗时代，提升了晚期NSCLC患者的生存时间，使晚期转移性肺癌患者的中位生存期提升至23〜27个月，5年生存率可达14.6%。

分子靶向治疗精确作用于肿瘤组织，减轻对正常组织的损伤，抗肿瘤准确，不良反应少，可明显改善患者预后，延长其生存期。

靶向治疗和手术联合

靶向治疗和手术联合可以为患者提供一种新的治疗方式，从临床实践中我们可以获知靶向治疗与手术联合效果如下：

对于中期可手术的患者，手术切除了原发灶和转移的淋巴结，后续使用靶向治疗可以降低患者的复发率，延长患者的复发时间。

对于肿瘤无法手术的患者，手术前进行新辅助靶向治疗，待肿瘤达到手术条件以后，再把原发灶切除，这样也可取得比较好的治疗效果。

此外，靶向-手术-靶向治疗新模式可以降低肿瘤的复发风险，并且患者对靶向治疗的毒副反应耐受度高可以提高生存质量。

靶向治疗与放疗的联合

目前靶向治疗与放疗的联合已经在临床中取得了阶段性成果，有望在肿瘤的治疗中发挥更大的作用。

试验证明多靶点靶向治疗联合放疗对肿瘤的抑制作用优于单靶点靶向治疗联合放疗的疗效。因此理想的联合模式是采用多靶点药物和放射治疗联合应用。

研究显示靶向药物和放疗联合使用有增效作用，根据癌细胞分子信号传导系统的研究结果，放射治疗与分子靶向作用的分子调节机制之间存在广泛的交互作用，这意味着针对生长因子及其受体的分子靶向药物理论上具有增强癌细胞的放射敏感性的潜力。

而且，分子靶向药物还可以调节肿瘤内部血管网络的成熟度，降低肿瘤内部的组织间压力，进而改善乏氧状态，提高肿瘤的放射敏感性。

因此，由于分子靶向药物和放射治疗间作用机制的互补性，决定其具有联合增效的潜力。

靶向治疗与化疗联合

从药物联合的角度看，已有试验表明靶向治疗与化疗联合不仅不会出现拮抗，还能够显著延缓耐药，这为靶向治疗联合化疗提供了理论依据。

靶向治疗联合化疗临床效果体现在以下几个方面：

1.临床数据表明，相比于单用靶向治疗而言，靶向治疗联合化疗可以延缓耐药。

2.靶向治疗联合化疗能够诱导肿瘤细胞凋亡以及抑制肿瘤活化的信号通路，如：AKt信号通路等。

3.联合治疗的毒副反应可耐受且基本可控，从而在一定程度上解除患者担心毒副反应的后顾之忧。

靶向治疗与免疫药物联合

临床数据显示靶向治疗与免疫药物可以联合使用，并且还取得了不错的成果，例如PD-1/PD-L1抑制剂能够提高肿瘤对抗血管生成治疗的敏感性，并且提高抗血管生成抑制剂的疗效，部分有效率甚至高达90%。

靶向治疗能够通过增强肿瘤抗原性、促进免疫杀伤作用等方式对免疫治疗起到协同增强作用，同时免疫治疗不易耐药，因此，靶向联合免疫治疗不仅延长了靶向药的耐药时间，而且药物联用也增强了免疫治疗的疗效；

但是目前尚没有更多数据支持所有的靶向药物均可与免疫药物联合使用，因此，患者在治疗时需要遵循主治医师的指导，切不可盲目用药。

综上，我们可知靶向治疗与化疗联合使用将有不错的效果，但并不是所有的化疗药可以与靶向药联用。具体药物联用须谨遵医嘱，不可擅自用药。

现在，我们有很多的治疗选择。肿瘤学家可以更精准地选择具有更好结果和更好耐受性的疗法，对患者来说更是一件好事。

越来越多肺癌患者将在科学指导和精准医疗指导下，合理地轮换药物。延长生存期，长期带瘤生存，将肺癌变成慢性病的梦想已经照进现实。

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