奥拉帕利是一种全球首创（first-in-class）PARP抑制剂，也是第一个有潜力利用DNA损伤应答（DDR）通路缺陷（如BRCA突变）来优先杀死癌细胞的靶向治疗方法。

它是一种新型多聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，包括PARP1，PARP2，和PARP3。PARP介导一种DNA修复机制，在DNA损伤修复与细胞凋亡中发挥着重要作用。

奥拉帕利特异作用于靶向细胞的DNA损伤修复机制，通过攻击携带BRCA1和BRCA2突变癌细胞中的关键漏洞起作用，可用于乳腺癌易感基因（BRCA）突变、对铂类药物敏感的复发性严重卵巢癌患者的维持治疗。

美国哈佛医学院丹娜-法伯癌症研究所的科学家的一项研究已经发现，奥拉帕尼的作用位点是聚合酶Q(POLQ，又称POLθ)。

科学家发现大量卵巢癌患者同源重组(homologousrecombination，HR)修复途径基因存在缺陷，且POLQ的蛋白表达大大上调，HR是修复DNA断链的重要修复途径。

他们猜测POLQ是为了弥补HR的缺失并且参与DNA的修复。实验证明，HR正常的细胞中，敲除POLQ会使HR活动性明显上升;而在HR缺失的细胞内，敲除POLQ会导致细胞死亡。POLQ含有RAD51结合膜体，可以阻断RAD51介导的DNA修复。

研究揭示约10%的卵巢癌患者和5%的乳腺癌患者携带有BRCA1或BRCA2基因突变，BRCA1和BRCA2均属于肿瘤抑制基因，HR修复途径的主要组成部分，它们的突变意味着HR修复途径的缺失。

在BRCA1或BRCA2突变的癌症模型中，阻滞修复单链DNA断裂的重要成分——PARP可合成杀灭突变的癌细胞。

将BRCA缺乏的小鼠与POLQ缺乏小鼠杂交培育导致胚胎在孕育后不久死亡，这意味着，同时存在两种修复缺陷具有胚胎致死性。

上述发现表明，奥拉帕利这种能够杀灭BRCA缺陷细胞的新型口服PARP抑制剂，可能成为这类突变携带者的癌症治疗药物。

此前，人们对于BRCA突变的认识尚未对卵巢癌或乳腺癌的治疗选择产生影响，而这项研究之后，意味着奥拉帕利可以用于BRCA1或BRCA2基因突变的肿瘤患者的靶向治疗，其治疗靶点是癌细胞的遗传缺陷而非靶器官。

在卵巢癌和乳腺癌细胞中，BRCA突变是对细胞生存的第一重打击，因为它增加了它们DNA损伤的易感性。

通过靶向作用于PARP控制的备份修复通路，奥拉帕利及其类似药物实现了对细胞继续生存第二重打击。随着两条修复信号通路的失调，DNA损伤的积累对细胞产生了第三重打击。

2018年欧洲肿瘤医学协会会议（ESMO）上公布一线治疗BRCA突变的晚期卵巢癌的III期临床研究SOLO1的详细数据：

奥拉帕利能够显著改善研究者评估的PFS，中位随访40.7个月后，奥拉帕利治疗组中位PFS仍未达到，而安慰剂组为13.8个月（HR=0.30; p<0.0001）。

所有的患者随访至少3年，60.4 % 保持无进展，奥拉帕利组与对照组相比，无化疗间期相差36.7月。

2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上公布且发表于《新英格兰医学杂志上》的全球3期POLO试验。

该研究评估了奥拉帕利用于携带遗传性BRCA基因突变的胰腺癌患者的一线含铂化疗的维持治疗疗效。

结果非常惊艳，奥拉帕利将患者的中位无进展生存期几乎延长了一倍，从对照组的3.8个月，提升到了7.4个月，使疾病进展风险降低了47%。

奥拉帕利早在2017年12月就获得CFDA 优先审评，于2018年8月正式获批铂敏感复发的卵巢癌成为中国上市的第一个PARP抑制剂，并在2019年11月进入国家医保目录。

2019年12月30日FDA）批准了阿斯利康的PARP抑制剂奥拉帕利用于携带遗传性BRCA基因突变的胰腺癌患者的一线含铂化疗的维持治疗。

奥拉帕利是首个PARP抑制剂，也是首个潜在利用DNA损伤应答（DDR）途径缺陷（如BRCA突变）优先杀死癌细胞的靶向治疗药物。此外奥拉帕利对携带BRCA突变的患者也有良好的效果。

随着医学研究的进展，一个个致病基因被我们揪了出来，并相继开发出了药物，期待奥拉帕利再接再厉，对携带BRCA突变的其他泛癌种能够“一网打尽”！

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