奥拉帕利是靶向DNA损伤修复反应通路的PARP(聚腺苷二磷酸核糖聚合酶)抑制剂，作为初诊晚期携带BRCA突变卵巢癌患者的维持治疗具有显著的临床疗效。由于晚期疾病诊断较晚，尽管接受了肿瘤细胞减灭术和铂类的化疗，绝大多数患者(平均10-18个月后)仍会复发。在卡铂紫杉醇化疗中加入抗血管生成药物贝伐珠单抗，再使用贝伐珠单抗单药治疗，是初诊为晚期卵巢癌患者的标准治疗选择。不考虑BRCA突变状态的情况下，奥拉帕利联合贝伐珠单抗治疗对患者的影响尚不明确。PAOLA-1（NCT02477644）是一项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，纳入FIGO IIIb～IV期高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌、输卵管或原发性腹膜癌及其他非粘液性上皮性卵巢癌的初诊患者，经铂类紫杉醇化疗联合贝伐珠单抗一线治疗后获完全或部分缓解，且无论手术预后或BRCA突变状态如何均可入组。患者按2:1的比例随机分配服用奥拉帕利（300mg，每天两次）或安慰剂，共24个月，所有患者每3周接受贝伐珠单抗治疗，剂量为15mg/kg，共15个月。主要研究终点是从随机化到研究者评估疾病进展或死亡的时间。研究者使用myChoice HRD Plus assay(Myriad Genetic Laboratories)测定肿瘤HRD状态（HRD得分≥42分，为阳性；HRD得分＜42分，为阴性）。在806名接受随机分组的患者中，537名被分配至奥拉帕利组，269名被分配安慰剂组，每组均有2名患者在接受试验干预前退出。经中位22.9个月随访后，奥拉帕利组的中位无进展生存期（mPFS）为22.1个月，安慰剂组为16.6个月（HR，0.59；95%CI，0.49-0.72；P<0.001）。在携带BRCA突变的患者中，奥拉帕利组和安慰剂组的mPFS分别为37.2个月和21.7个月（HR，0.31；95%CI，0.20-0.47）。在不携带BRCA突变的患者中，奥拉帕利组和安慰剂组mPFS分别为18.9个月和16.0个月（HR，0.71；95%CI，0.58-0.88）。在HRD阳性患者中，奥拉帕利组和安慰剂组的mPFS分别为37.2个月和17.7个月（HR，0.33；95%CI，0.25-0.45）。在无BRCA突变的HRD阳性患者中，奥拉帕利组和安慰剂组的mPFS分别为28.1个月和16.6个月（HR，0.43；95%CI，0.28-0.66）。在HRD阴性或HRD状态未知的患者（n=419）中，奥拉帕利组和安慰剂组的mPFS分别为16.9个月和16.0个月（HR，0.92；95%CI，0.72至1.17）。在HRD阴性患者（n=277）中，奥拉帕利组和安慰剂组的mPFS分别为16.6个月和16.2个月（HR，1.00；95%CI，0.75-1.35）。安全性方面，不良事件的发生与奥拉帕利和贝伐珠单抗已知的安全性事件一致。无论BRCA突变状态如何，在接受包括贝伐珠单抗在内的一线标准治疗的晚期HRD阳性卵巢癌患者中，增加奥拉帕利作为维持治疗可显著延长PFS，而对于HRD阴性患者，并没有临床获益。
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