大多数头颈部肿瘤为鳞状细胞癌，与HPV感染无关，这类患者的预后较HPV相关肿瘤更差。目前关于HPV无关的头颈部鳞癌（HNSCC）治疗，并未针对其潜在肿瘤生物学——CDK4/6和CyclinD1调节复合物活化。

西妥昔单抗通过抑制EGFR二聚化，从而抑制EGFR活化。西妥昔单抗在HPV非相关HNSCC患者中疗效一般，可能的原因是下游CDK4/6的超活化。

研究表明CDK4/6抑制一直可以作为HPV非相关HNSCC的潜在治疗靶点。

既往的Ⅰ期研究显示，CDK4/6抑制联合西妥昔单抗方案安全、耐受，且在铂类和西妥昔单抗耐药的HNSCC患者中观察到肿瘤缓解。

基于此，研究者进行了一项Ⅱ期临床试验，旨在评估CDK4/6抑制剂哌柏西利联合西妥昔单抗用于铂类耐药和西妥昔单抗耐药的HPV非相关HNSCC患者的疗效。

该Ⅱ期研究是一个非随机的3组研究，组3正在进行中。Ⅱ期研究的3个治疗组研究设计和治疗方案相同，但人群选择有差异：

组1纳入HPV不相关的铂类耐药的HNSCC患者，既往组复发或转移阶段未接受过西妥昔单抗治疗；

组2纳入HPV非相关的、西妥昔单抗耐药的HNSCC患者；

组3纳入了HPV相关的西妥昔耐药的喉鳞癌患者。

入组患者需为复发或转移性、组织学或细胞学确诊的HNSCC，组1和组2的患者为HPV非相关HNSCC，包括口腔、喉部或下咽部鳞癌或口咽P16阴性的鳞癌或2~3组颈部淋巴结肿大但原发灶不明。

组1患者要求既往接受过铂类化疗后耐药，组2患者要求为西妥昔单抗耐药。入组患者接受哌柏西利125mg/天口服，第1~21天用药，28天为1个周期，西妥昔单抗第1周期400mg/m2，第1天用药，之后每周250mg/m2治疗。

组1研究设计要求西妥昔单抗单药治疗铂类耐药的HNSCC可以取得13%的ORR；组2没有要求患者西妥昔单抗耐药后患者的ORR。

2015年10月19日—2018年11月7日，研究共入组62例患者，其中组1和组2分别为30例和32例。最常见的原发灶部位为口腔和喉部。大多数（81%；51/62）患者既往接受过1~2线治疗。

组1和组2患者的中位随访时间分别为5.4个月和5.5个月。

在组1的30例患者中，28例（93%）可以进行肿瘤评估，其中11例（39%）患者取得客观缓解，取得CR、PR、SD和PD的患者分别为3例（11%）、8例（29%）、14例（50%）和3例（11%）。

19例（68%）患者观察到靶病灶缩小。患者的中位疗效持续时间为4个月。11例取得肿瘤缓解的患者中，仅1例既往接受过免疫治疗。

组2的32例患者中，27例（90%）可以进行疗效评价。这27例可评估患者中，5例（19%）取得疾病缓解，其中CR、PR、SD和PD的患者分别为1例（4%）、4例（15%）、13例（48%）和9例（33%）。

9例（33%）患者观察到靶病灶缩小。中位疗效持续时间为6个月。在西妥昔单抗耐药后迅速入组的23例患者中，4例（17%）取得疾病缓解；

在6例西妥昔单抗耐药后4个月或以上才入组的患者，分别有1例、2例和3例患者取得PR、SD和PD。在5例取得客观缓解的患者中，仅1例既往接受过免疫治疗。

至数据截止，

组1中共观察到26例患者达到PFS终点，中位PFS为5.4个月，中位OS为9.5个月，1年的OS率为36.5%。20例患者死亡，接受免疫治疗和未接受免疫治疗的患者，中位OS分别为9.5和11.3个月。

组2中共观察到29例患者达到PFS终点，中位PFS为3.7个月，中位OS为6.3个月，1年的OS率为28.1%。在既往接受过西妥昔单抗单药治疗的患者中（n=11），中位PFS和OS分别为3.5和5.7个月；在既往接受过西妥昔单抗联合化疗的患者中（n=21），中位PFS和OS分别为3.8和6.4个月。

在这一多中心Ⅱ期研究中，哌柏西利联合西妥昔单抗用于铂类耐药和西妥昔单抗耐药后HPV不相关的HNSCC患者，显示出较好的抗肿瘤疗效。

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