抗HER2靶向治疗改善了HER2阳性乳腺癌和胃癌患者的临床结局，且正在成为HER2阳性转移性结直肠癌的潜在治疗方法。MyPathway 研究目的是评估帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗HER2扩增的转移性结直肠癌的疗效。MyPathway是一项正在进行的IIa期多队列篮子研究。该亚组患者来自美国的16个州的25家医院，年龄≥18岁，并具有难治性、经组织学证实为HER2扩增的转移性结直肠癌，经美国东部肿瘤协作组体能状态评分≤2分。患者接受帕妥珠单抗（负荷剂量840 mg，之后420 mg，每3周一次，静脉给药）和曲妥珠单抗（负荷剂量8 mg/kg，之后6 mg/kg，每3周一次，静脉给药）。主要终点是取得客观缓解的患者比例。2014年10月20日至2017年6月22日期间，共有57例伴有HER2扩增的转移性结直肠癌患者入组了MyPathway研究的该队列。在这57例可评估的患者中，截止到2017年8月1日，有1例（2%）患者出现完全缓解，有17例（30%）患者出现部分缓解。因此，共有18例达到客观缓解（32%, 95% CI 20-45）。最常见的治疗相关不良事件为腹泻（57例患者中的19例[33%]）、疲乏（18例[32%]患者）和恶心（17例[30%]患者）。21例（37%）患者出现3-4级治疗相关不良事件，最常见的是低钾血症和腹痛（各有3例[5%]）。10例（18%）患者报告了严重的不良事件，其中有2例（4%）不良事件（即寒颤和输液相关反应）被认为与治疗有关。未发现与治疗有关的死亡。使用帕妥珠单+曲妥珠单抗的抗HER2双靶向治疗具有良好的耐受性，并且对于之前接受过多线治疗的HER2扩增的转移性结直肠癌患者而言可能是一个新的治疗机会。近年来新的靶向治疗和联合治疗方法应运而生，帕妥珠单抗（一种HER二聚作用抑制剂）在2012年得到许可成为治疗HER2阳性转移性乳腺癌的一线药物。这一决定以国际CLEOPATRA试验的三期临床结果为依据，综合了250个医疗中心的800位患者。CLEOPATRA试验中，808位患者被随机分配到曲妥单抗、多西他赛+帕妥珠单抗方案一线治疗组(n = 402)或曲妥单抗、多西他赛+安慰剂一线治疗组(n = 406)。主要终点是无进展生存期，次要终点包括总生存期和缓解率。患者接受安慰剂或帕妥珠单抗的负荷剂量为840mg，随后改用维持剂量420mg；曲妥珠单抗的负荷剂量为8mg/kg，随后改用维持剂量6mg/kg；多西他赛6个疗程，初始剂量为75 mg/m2，如果能够耐受则改用100 mg/m2。治疗每3周进行一次，直到疾病进展。CLEOPATRA 试验表明，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛联合治疗HER2阳性转移性乳腺癌，中位无进展生存期（PFS）比曲妥珠单抗+多西他赛组多6个月。不论是早期、局部晚期还是晚期的HER2阳性乳腺癌，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的效果都明显优于曲妥珠单抗+化疗，可以提高有效率、延长生存期。对于 HER2 阳性的转移性胃癌患者来说，曲妥珠单抗+铂类+卡培他滨 / 氟尿嘧啶是标准一线治疗。而在 HER2 阳性乳腺癌中，帕妥珠单抗的加入可改善生存。HER2 是胃癌的潜在的预后因子，也是一个有效的治疗靶点。那么，在原有治疗基础上加入帕妥珠单抗，对于 HER2 阳性转移性胃癌是否有进一步的疗效呢？JACOB 研究给了我们答案。JACOB 是一项双盲、安慰剂对照的随机多中心 3 期研究。研究共纳入 780 名初治 HER2 阳性转移性胃癌或胃食管结合部癌患者，随机接受帕妥珠单抗 840 mg（n=388）或安慰剂（n=392）Q3W，联合曲妥珠单抗（负荷量 8 mg/kg，之后 6 mg/kg Q3W）和化疗（顺铂 80 mg/m2，卡培他滨 1000 mg/m2 Bid或5-氟尿嘧啶 800 mg/m2 Q3W）治疗。根据地理区域，胃切除术史和 HER2 阳性分层，而首要终点是 ITT 人群的 OS。研究未达到首要研究终点。两组的 OS 分别是 17.5 个月和 14.2 个月（HR 0.84，P=0.057），没有显著性差异。试验组的 PFS 和 ORR 具有改善趋势，两组 PFS 分别是 8.5 个月和 7.0 个月（HR 0.73，P=0.0001），ORR 为 56.7% vs 48.3%。但由于研究是分层检验，次要终点不能行显著性分析。两组的安全性类似。严重不良事件发生率分别是 45% 和 39%，其中腹泻最为常见，发生率为 4% vs 5%。最常见 3 - 5 级不良事件为中性粒细胞减少（ 30% vs 28%），贫血（15% vs 17%）和腹泻（13% vs 6%）。治疗相关死亡发生率 0 vs 2%。研究证实，现行标准一线治疗中加入帕妥珠单抗不能改善 HER2 阳性转移性胃癌患者的生存。HER2 阳性胃癌中帕妥珠单抗，拉帕替尼，T-DM1 等抗 HER2 药物治疗的失败，说明 HER2 驱动因素在乳腺癌和胃癌中可能不同。因此需要更多研究来进一步发现能从双靶治疗中获益的人群，或寻找更有效的抗 HER2 药物。帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的抗HER2双靶向治疗具有良好的耐受性，给之前接受过多线治疗的HER2扩增的转移性结直肠癌患者带来新的希望；对于HER2阳性乳腺癌，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗的效果都明显优于曲妥珠单抗+化疗，可以提高有效率、延长生存期；帕托珠单抗联合曲妥珠单抗+化疗不能改善 HER2 阳性转移性胃癌患者的生存。
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