国外临床研究结果

一项国际多中心、随机、双盲试验，在既往使用舒尼替尼、索拉非尼或序贯使用这两种药物治疗并出现疾病进展的转移性肾细胞癌患者中，比较本品 10 mg 每日一次加最佳支持治疗和安慰剂加最佳支持治疗。也允许既往使用贝伐单抗、白细胞介素 2 或α干扰素治疗。

按照预后评分和既往抗肿瘤治疗进行随机分层。总计 416 名患者按照 2:1 比例，随机使用本品（n = 277）或安慰剂（n = 139）。

两个治疗组之间人口统计学平衡良好（中位年龄 61 岁；77% 为男性；88% 为高加索人；74% 既往使用舒尼替尼或索拉非尼，26% 序贯使用这两种药物）。

使用本品组的 PFS 优于安慰剂组（参见表 5 )

中国临床研究结果*

本品在中国进行的一项多中心、开放性、无对照的临床试验中，入选 64 名曾应用血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（VEGFR-TKI）治疗（舒尼替尼、索拉非尼或两者都使用过）后进展的转移性肾细胞癌患者，受试者中位年龄 51.5 岁（范围为 19 岁至 75 岁）。

在本次研究中每日一次应用本品 10 mg。允许之前使用过贝伐单抗和α干扰素的患者入选。总体缓解率和疾病控制率分别为 4.7% 和 65.6%。中位无进展生存期为 6.93 个月，12 个月的总生存率为 55.6%。

在局部晚期或发生转移的进展期胰腺神经内分泌瘤且之前 12 个月内疾病进展的患者中进行了一项随机、双盲、多中心试验，比较本品联合最佳支持疗法（BSC）与安慰剂联合最佳支持疗法。

患者按照 1:1 随机服用依维莫司 10 mg/日（n = 207）或安慰剂（n = 203）。人口统计学特征平衡良好（中位年龄 58 岁，55% 为男性，79% 为高加索人）。73%（148/203）患者从安慰剂组交叉至开放服用本品治疗。

该试验证明 PFS 改善具有显著性统计学意义（中位数 11.0 个月对比 4.6 个月），在研究者判定的 PFS 方面，风险可降低 65%（HR0.35；95%CI：0.27~0.45；p<0.001）（参见表 6 )

在病灶无法切除的胃肠道（不包括胰腺）或肺源、局部晚期或发生转移、分化良好的非功能性神经内分泌瘤（NET）患者中进行了一项随机、双盲、多中心试验，对比依维莫司﹢最佳支持治疗（BSC）和安慰剂﹢最佳支持治疗组别。

该试验证明：根据独立放射学评估，PFS 出现统计学显著的改善（参见表 7 和图 3）。在计划的期中分析中，总生存期没有统计学差异。

研究 1 是一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照的本品研究，在 117 名结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤儿童和成人患者中进行。

在入组的 117 名患者中，78 名接受本品，39 名接受安慰剂。患者的中位年龄为 9.5 岁（范围 0.8~26 岁；在入组时 69% 为 3 至<18 岁，17% 为<3 岁），57% 为男性，93% 为高加索人。在基线时，18% 的患者接受 EIAED。

在选用本品治疗患者中，室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解率更高并且差异具有统计学意义。

在本品组中，27 名（35%）患者获得室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解，而安慰剂组中未见缓解。结果见表 8。

在最终分析时，所有室管膜下巨细胞星形细胞瘤缓解正在进行中，缓解的中位持续时间为 5.3 个月（范围 2.1~8.4 个月）。

在研究 1 过程中，任一治疗组中都没有患者需要手术干预治疗。

在 118 名有肾血管平滑肌脂肪瘤表现的结节性硬化症患者（n = 113）或散发性淋巴管平滑肌瘤患者（n = 5）中进行了一项随机（2:1）、双盲、安慰剂对照的研究。

本品组的肾血管平滑肌脂肪瘤缓解率显著高于安慰剂组并且差异具有统计学显著性；

本品组有 33 名（41.8%）患者出现血管平滑肌脂肪瘤缓解，而安慰剂组没有患者缓解。结果见表 9。

缓解的中位持续时间为 5.3 + 个月（范围 2.3 + 至 19.6 + 个月）。

本品治疗的中位持续时间为 3.9 年（范围：0.5 个月至 5.3 年），随访中位持续时间为 3.9 年（范围：0.9 个月至 5.4 年）。

在主要分析之后的随访期内，根据独立的中心放射学评估，又有 32 名患者（在主要分析中发现有 33 名患者缓解）出现血管平滑肌脂肪瘤缓解。

在 112 名患者中有 65 名缓解者，至血管平滑肌脂肪瘤缓解的时间中位数为 2.9 个月（范围：2.6 个月至 33.8 个月）。

根据3期研究（BOLERO-2）结果，与雌激素芳香酶灭活剂依西美坦（辉瑞）相比，依维莫司＋依西美坦，对于雌激素芳香酶抑制剂来曲唑（诺华）或阿那曲唑（阿斯利康）一线治疗失败的晚期激素受体阳性且HER2阴性乳腺癌绝经后女性，中位无进展生存延长4.6个月、进展风险减少55%。

根据亚组分析结果，对于早期乳腺癌术后辅助治疗失败的晚期患者，依维莫司＋依西美坦一线治疗的中位无进展生存延长7.4个月、进展风险减少61%；

根据集中复核，中位无进展生存延长11.0个月、复发风险减少68%。

一项多中心非盲单组2期临床研究（BOLERO-4）于2013年3月7日～2014年12月17日从245例患者筛选出符合条件女性202例，进行了对依维莫司＋来曲唑一线治疗雌激素受体阳性且HER2阴性晚期乳腺癌绝经后女性进行了试验。

中位年龄64.0岁（四分位距58.0～70.0岁），其中转移性乳腺癌194例（96.0%）、局部晚期乳腺癌8例（4.0%）。

接受每天依维莫司10mg＋来曲唑2.5mg一线治疗，初始疾病进展时由研究者酌情改予每天依维莫司10mg＋依西美坦25mg二线治疗。

主要终点为研究者根据实体肿瘤疗效评价标准（RECIST）1.0版评定一线治疗的无进展生存，并对实际接受治疗患者评定药物安全性。截至2016年12月17日，中位随访已达29.5个月。

结果发现：

• 依维莫司＋来曲唑一线治疗202例患者中位无进展生存22.0个月（95%置信区间：18.1～25.1个月），由于死亡病例尚未达到一半，故尚未获得中位总生存时间；24个月的总生存率约为78.7%（95%置信区间：72.1%～83.9%）。

• 依维莫司＋依西美坦二线治疗50例患者中位无进展生存3.7个月（95%置信区间：1.9～7.4个月）

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