在一些正在开展的原发性肿瘤试验中，CDK4/6抑制剂这类药物（如哌柏西利Palbociclib）通常会联合内分泌方案用于治疗ER+转移性乳腺癌。然而，目前缺乏生物标志物可以鉴别哪些患者可以从加用CDK4/6抑制剂中获益与否。PALLET是一项研究者领导的与英国和NSABP研究组成员共同发起的II期研究，来评估哌柏西利联合来曲唑方案用于新辅助治疗的生物学和临床效果。绝经后ER+原发乳腺癌且肿瘤>2cm（超声）的患者随机分组以下4个治疗组（比例3:2:2:2）：[B组]来曲唑治疗2周后序贯来曲唑联合哌柏西利治疗12周共计14周；[C组]哌柏西利治疗2周后序贯来曲唑联合哌柏西利治疗12周共计14周；其中，哌柏西利采用125mg/d口服21天再停药7天的服药周期。在14周期间根据主治医师的判断治疗直至进行手术，在基线、第2周和第14周分别采样。该研究采用复合主要终点来比较来曲唑单药组（A组）和哌柏西利联合组（B+C+D组），包括：(i)Ki67(IHC)在基线和14周的变化值(log-fold change, Mann-Whitney test)；(ii)治疗14周后4组的临床缓解情况（超声），并采用根据患者募集区域差异调整过的logistic回归模型来分析完全细胞周期阻滞（CCCA: Ki67≤2.7%）。预设的探索性生物标志物包括细胞凋亡的标志蛋白PARP降解产物（c-PARP）。2015年2月27号到2018年3月8号期间一共募集到了307位患者，分别有103位和204位患者随机分组到了来曲唑单药组和哌柏西利联合组，其中279位患者（90.9%占比）14周的疗效可以评估。来曲唑单药组和哌柏西利联合组在临床缓解率上并未获得显著差异[(p=0.20; CR+PR 49.5% (46/93) vs 54.3% (101/186) and PD 5.4% (5/93) vs 3.2% (6/186)]，并且少数获得pCR的患者比例也没有显著差异(1/87, 1.1% vs 6/180, 3.3%; p=0.43)。另外，190位患者（61.9%占比）14周时可评估Ki67的变化值。哌柏西利联合组的中位log-fold change显著大于来曲唑单药组（-4.1 vs -2.2; p<0.001，与几何平均数变化的情况一致（-97.4% vs -88.5%）。类似地，哌柏西利联合组有更多的患者达到了完全细胞周期阻滞（CCCA）(90% vs 59%, p<0.001)。同时，在146位（47.6%占比）可评估c-PARP的患者中，哌柏西利联合组的中位log-fold change（抑制）显著大于来曲唑单药组(-0.80 vs -0.42; p=0.003)，与几何平均数变化的情况一致（-56.8% vs -31.4%）。此研究还评估了其他提示缓解或耐药的生物标志物。哌柏西利联合组出现3级及以上毒性的患者显著多于来曲唑单药组(49.8% vs 17.0%; p<0.001)，主要体现在无症状性中性粒细胞减少症上。经过14周来曲唑联合哌柏西利治疗ER+乳腺癌可以显著地通过评估Ki67来判断恶性细胞增殖获得了更好地抑制，但是却无法在本质上提高临床缓解率。同时发生的细胞凋零减少可能也降低了肿瘤萎缩的速度。一项全球、III期、双盲、安慰剂对照随机临床研究PALOMA-2的详细数据已发表于新英格兰医学杂志(The New England Journal of Medicine)。PALOMA-2研究的数据已在今年6月的第52届美国临床肿瘤学年会(ASCO)上公布，进一步证实了palbociclib做为绝经后雌激素受体阳性(ER+)，人表皮生长因子受体2(HER2-)阴性转移性乳腺癌患者初始治疗的临床获益。与来曲唑+安慰剂治疗相比，palbociclib与来曲唑联合使用延长了这部分患者的无进展生存期(PFS)，长达至少10个月，有力验证了与之相似设计的II期PALOMA-1研究的结果。在该研究中，使用palbociclib+来曲唑治疗方案的女性患者的中位无进展生存期为24.8个月(95% CI, 22.1-NE)，而与之相比，来曲唑+安慰剂组治疗方案的患者这一数据仅为14.5个月(95%CI,12.9-17.1)， (HR=0.58 [95% CI, 0.46-0.72], P<0.001)，降低疾病进展的风险达到42%。亚组分析在研究预设分层因素人群及其他基线特征亚组中均获得一致性的获益（所有评估亚组中的HR范围：0.35-0.67）。意向治疗人群:42.1% (37.5 to 46.9) vs 34.7% (28.4 to 41.3)，OR 1.40 (0.98 to 2.01)；双侧 P=0.06；
可测量病灶人群: 55.3% (49.9 to 60.7) vs 44.4% (36.9 to 52.2)，OR 1.55 (1.05 to 2.28)；双侧 P=0.03。意向治疗人群: 84.9% (81.2 to 88.1) vs 70.3% (63.8 to 76.2)， OR 2.39 (1.58 to 3.59)；双侧 P<0.001；
可测量病灶人群: 84.3% (80.0 to 88.0) vs 70.8% (63.3 to 77.5)，OR 2.23 (1.39 to 3.56)；双侧 P<0.001。
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