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伊布替尼和氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗药物联合效果怎么样

研究背景

伊布替尼是CLL的一线治疗药物，给CLL患者带来生存获益，但是伊布替尼需要长期口服。

既往免疫化疗方案能够实现固定周期治疗，但疗效一般，尤其是高危地CLL患者疗效较差，毒副作用明显，因此探索新药和免疫化疗药物地联合使用，从而实现固定周期地有限疗程地方案是临床的迫切需求。

慢性淋巴细胞白血病（CLL）在发达国家是一种常见的白血病亚型，并且不能够被治愈。

对于年轻（年龄≤65岁）身体状况良好且没有TP53异常的CLL患者，氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗（FCR）是一线治疗的金标准。

基于既往研究结果，研究者发起了该Ⅱ期临床研究，探索伊布替尼联合FCR作为有限治疗时间的方案对年轻体能状态好的CLL患者的有效性和安全性。

这是一个研究者发起的多中心开放标签单臂的Ⅱ期研究，主要入组人群年龄为18-65岁，符合iwCLL（2008版）诊断标准的CLL/SLL患者。

研究时间从2014年10月至2018年4月，ECOG评分0-1，总共入组85例患者，并且具有可评估的基础实验室指标和重要的临床数据。

研究初始方案的分组不受患者预后因素的影响，可以入组17p删除突变或者TP53异常的患者。

在2017年3月21日重新修订的研究方案中又新增一组队列包含没有17p删除突变的人群。

研究方法

前7天为lead-in period（导入期），给予伊布替尼420mg/天，口服，之后第1个周期第1-3天，给予氟达拉滨25mg/m2和环磷酰胺250mg，第1个周期第1天给予利妥昔单抗375mg/m2；

第2-6个周期第1天给予利妥昔单抗500mg/m2；伊布替尼持续口服六个周期（28天一个周期）。

6个周期联合治疗后2个月，CR或者PR的患者持续口服伊布替尼作维持治疗，持续时间为2年。

2年后，原始队列中骨髓MRD未达阴性患者持续口服伊布替尼，MRD阴性患者可以选择停止伊布替尼治疗。

扩展队列2年后，如果达到骨髓MRD阴性，就停止伊布替尼治疗。患者若出现外周血残留病灶，或者出现疾病进展，可以恢复伊布替尼治疗。

如果患者早期因为FCR毒性且不可耐受，可以在完成至少3个周期FCR治疗后停用，转为口服伊布替尼治疗。

评估内容：采用CT和流式细胞术分别评估治疗反应和骨髓可检测的残留病灶（MRD水平。

iFCR联合治疗3个周期后及联合治疗六周期后2个月进行评估。外周血的MRD情况是每6个月评估一次。

骨髓MRD结果还需在iFCR联合治疗后1年及2年评估。U-MRD是指检测到的CLL细胞少于10-4。本次研究未检测Ig水平和CD4+T细胞的数量。

不良事件的评估：根据CTCAE 4.03和iwCLL(2008版)血液学目录对不良反应进行评估。

研究结果

基线水平：

85例患者纳入研究，中位年龄55岁；49%的患者属于RaiⅢ或者IV期（高危）、48%的患者达到iwCLL治疗标准，IGHV未突变患者58%，del（17p）患者4例，TP53突变患者3例。

62例完成了6个周期，4例完成5个周期，7例完成4个周期，11例完成3个周期，1例完成1个周期的联合治疗，3例未进行评估，其中2例因为早期毒性，1例因为不依从。

中位伊布替尼治疗为11个周期，52例患者仍在使用伊布替尼。3例患者在伊布替尼维持治疗期间停止使用，1名患者因心脏性猝死，另2名患者因自身决定而停药。

结论

iFCR方案的骨髓U-MRD率在不受预后标志物状态限制的CLL患者中是目前研究中最高的。

无论IGHV突变情况如何，均能从iFCR治疗中实现骨髓无法检测到最小残留病灶（U-MRD，即MRD≤10-4，U-MRD）。

对于IGHV突变的患者，iFCR有达到长期缓解的潜力。iFCR方案有望是一个对年轻体能状态好的CLL患者的一线固定治疗周期联合方案，并且安全可控，无新增不良反应。

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