组蛋白去乙酰化酶（HDACs）是导致肿瘤发生的关键蛋白质。HDACs通过去除组蛋白中的乙酰基来逆转染色质乙酰化并改变癌基因和抑癌基因的转录。西达本胺是一种新型口服HDACi药物，可选择性抑制I类HDAC1，HDAC2和HDAC3以及IIb类HDAC10。弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最具侵袭性的B细胞淋巴瘤。R（利妥昔单抗，一种抗CD20单克隆抗体）+CHOP（环磷酰胺，多柔比星，长春新碱和 泼尼松）方案显著改善了DLBCL患者的预后。但R-CHOP方案治疗患者的同时会诱导CD20基因的去乙酰化，下调CD20蛋白的表达，导致患者耐药。为此，研究者假设对HDACs进行抑制可以克服利妥昔单抗介导的CD20下调并促进利妥昔单抗诱导的DLBCL肿瘤生长抑制，旨在确定西达本胺和利妥昔单抗在体外和体内治疗DLBCL的协同作用。通过GEO库获取使用R-CHOP方案或CHOP方案治疗的DLBCL患者的CD20（MS4A1）mRNA表达水平和临床疗效。通过Cox回归分析CD20表达与总生存期（OS）的关联，并通过X-tile软件计算截点。通过流式细胞术分析CD20蛋白表面表达和利妥昔单抗诱导的细胞死亡。用含有或不含利妥昔单抗（10 μg/ ml）的一系列浓度的西达本胺处理5种DLBCL细胞系（OCI-LY3、OCI-LY7、Su-DHL6、Su-DHL8和Su-DLH10）24小时后，通过MTT试验测定西达本胺的IC50和利妥昔单抗的协同作用。使用ComboSyn软件计算协同作用以获得组合指数（CI）。在体内实验中，将人DLBCL细胞系OCI-LY7注射到6周BALB / C裸鼠中以制作异种移植物DLBCL小鼠模型。在肿瘤可触及后将小鼠分成四组，每天注射生理盐水（对照组）、利妥昔单抗、西达本胺以及利妥昔单抗+西达本胺3周。在治疗期间及时测量肿瘤的体积。在R-CHOP方案治疗的DLBCL患者（n=233）中，CD20高表达的有137例，CD20低表达的有96例，分析发现CD20的表达与患者临床获益呈正相关[P=0.0038，风险比（HR）=0.4753，95%可信区间为0.274~0.779]； CD20的表达水平与仅采用CHOP方案治疗的DLBCL患者的临床获益没有相关性（n=183）。 5种DLBCL细胞系中CD20蛋白表面表达水平与细胞对利妥昔单抗诱导的细胞死亡的敏感性呈正相关（P=0.0018，HR=0.88）。在这些DLBCL细胞系中检测到HDAC1、HDCA2和HDCA3蛋白。利妥昔单抗治疗显著降低CD20表达，但用西达本胺治疗后显著增加DLBCL细胞中CD20的表达。用西达本胺和利妥昔单抗联合治疗的CI值是<0.01（非常强的协同作用）或<0.3（强协同作用），表明西达本胺可增强利妥昔单抗诱导的细胞死亡。在体内实验中，我们发现单独使用利妥昔单抗或西达本胺治疗可使肿瘤体积略微缩小，但不会使肿瘤显著缩小；而西达本胺和利妥昔单抗联合治疗可显著抑制DLBCL异种移植小鼠中的肿瘤生长（P <0.0001）。与其他实验组相比，西达本胺和利妥昔单抗联合治疗的小鼠的存活时间得到了显著延长。该研究通过体内及体外实验，首次表明西达本胺抑制HDACs作用可协同增强利妥昔单抗诱导的肿瘤抑制作用，故建议临床可使用CD20的表达水平来评估DLBCL患者的治疗疗效。西达本胺是一种很有前景的抗肿瘤增敏剂，可联合R-CHOP方案治疗CD20阳性的DLBCL患者。
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