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探秘：免疫药物如何治疗癌症？

免疫治疗使肿瘤学领域发生了革命性的变化，这种变革远远不止是患者临床疗效的显著改善，它对癌症患者具有更全面的视野，从而在治疗效果和毒性评估中产生了根本性的变化。

免疫检查点抑制剂疗法使多种癌症得到持久缓解，使其成为最耀眼的抗癌明星。但是随之而来的一个问题就是患者的实际响应率偏低，这表明其仍需要我们探索更加成熟和新颖的方式来提高有效率。

目前大量的临床前研究和临床研究都在不断地探索免疫检查点抑制剂联合疗法，但是对于免疫检查点抑制剂的生物学机制和功能的深入研究却远远落后。唯有不断地探索和深入，才能帮助我们找到治疗效果更好的免疫疗法。

什么是免疫检查点？

免疫检查点（immunecheckpoint）是大量分布在免疫体系中的抑制性通路，对维持机体自身耐受、免疫应答时间和免疫应激强弱起到关键调节作用。免疫检查点是肿瘤细胞逃避机体免疫系统攻击的关键点。

目前常用的靶点有程序性死亡蛋白-1(PD-1)、程序性死亡蛋白-1配体（PD-L1)、细胞毒T淋巴细胞抗原4(CTLA-4)。

PD-1全名为程序性死亡受体-1，主要表达于激活的T细胞表面。PD-L1是PD-1的配体，在正常情况下其功能是与T细胞表面的PD-1结合，从而抑制T细胞激活，以避免因T细胞过度激活而引起自身免疫病。

癌症细胞就是利用这一特性来降低免疫细胞的活性，从而阻断免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。

PD-1单抗类药物可特异性阻断PD-L1与PD-1的结合，重新激活T细胞，以恢复后者的肿瘤杀伤作用。

CTLA-4全称为细胞毒性T细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyteassociated protein 4，亦名CD152），是一种表达于T细胞表面的免疫负调节分子。

CTLA-4能够结合APC表面的配体CD80/CD86，抑制T细胞的激活，减弱机体对肿瘤细胞的免疫应答。

因此，抗CTLA-4抗体能够恢复T细胞激活信号，增强T细胞活化和增殖，恢复免疫系统识别并攻击癌细胞的能力，通过T细胞介导的免疫应答而发挥抗肿瘤作用；

此外，抗CTLA-4抗体还可通过Fcγ受体依赖方式介导调节性T细胞的消耗，从而上调效应T细胞的比例，逆转免疫抑制状态的T细胞，增强机体抗肿瘤能力。

免疫检查点抑制剂是如何治疗癌症的？

肿瘤细胞生成后开始快速分裂、生长，释放炎症因子，引导DC（树突状细胞）在其周围聚集。

DC收集“情报”，将肿瘤的相关信息传递至淋巴结。

其中聚集的未成熟T细胞收到信息，分化成能够识别肿瘤并攻击的成熟T细胞。

成熟T细胞通过血液循环，源源不断地到达肿瘤周围，对肿瘤细胞发动攻击。

这个过程简化如下图：

然而，肿瘤细胞非常“狡猾”，会采取措施（通常是释放一些物质），破坏上述过程节点，从而逃避免疫系统攻击。肿瘤细胞往往会在以下几个环节入手：

（1）破坏DC收集信息，使DC细胞难以获取肿瘤抗原信息或失去功能。

（2）阻止DC将信息传递至淋巴结，使DC细胞难以回到淋巴结传递信息。

（3）阻止淋巴结传递信息给T细胞，使T细胞无法激活和分化。

（4）阻止T细胞找到肿瘤细胞，破坏T细胞的特异性识别功能。

现有免疫检查点抑制剂类药物中，抗CTLA-4（细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4，cytotoxicT lymphocyte-associated protein4，也称为CD152）靶点的药物作用于环节（3），使T细胞接收到信息后能够顺利激活；抗PD-1/PD-L1靶点的药物作用于环节（4），使T细胞恢复识别肿瘤细胞的能力，发挥攻击效应。

免疫检查点抑制剂可以治愈癌症吗？

这是一个目前无法给出定论的问题。

免疫检查点抑制剂取得的成果早已证明，免疫疗法能够激活免疫系统的天然抗癌能力，并有望“治愈”许多患者的癌症。所以说，免疫疗法会消灭癌症，它是我们抗击癌症的最佳武器，注定能带来消灭这种恶疾的方法。

但从另一方面讲，免疫疗法很难只靠自身完成这个里程碑。这个角度看，免疫疗法不会消灭癌症。许多专家相信，通过不同免疫疗法的组合，辅以传统的化疗与放疗，才能最终形成最有效的抗癌策略。

临床数据清楚地表明，随着免疫治疗与手术、放疗和化疗的组合疗法取得越来越多的成功，我们进入了一个新的治疗黄金时期。

科学突破是否可以治愈每个人仍然远远没有解决，特别是对于晚期转移性癌症患者。然而，第一代免疫治疗的经验表明有可能解除癌症杀手的武装，并显著改善患者的生活质量。

随着多种肿瘤免疫疗法的出现，人们意识到单一药物和治疗方法仍然无法攻克肿瘤这一顽疾。因此，抗肿瘤联合治疗成为趋势。

各种各样的组合层出不穷，上千个联合治疗临床试验正在进行。然而，如何设计正确组合需要充分的科学依据和论证，需要对药物的作用机制更为深刻的理解。

正如CTLA-4靶点的抗体药物一样，历经考验，在我们对作用机制有更清晰的理解和研究之后，可能会带来更为精妙的设计和更安全有效的新一代产品，也会对如何正确组合做出更加清晰地选择和判断。

免疫检查点抑制剂已在临床应用中被证实效果优异，但免疫治疗优势人群需有明确的指标提示，可以让免疫治疗有证可循、更加高效。

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