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免疫疗效预测：患者使用免疫药物的精准探路者

随着人类对免疫治疗的探索，肺癌的治疗进入一个新的时代-免疫治疗时代。免疫检查点抑制剂作为一种新的治疗方法，逐步走进临床，目前广泛应用于临床。

既往多项研究提示，单药应用免疫检查点抑制剂，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）整体有效率偏低，二线治疗为14%-20%不等，在PD-L1表达＞1%的患者中，一线治疗有效率可提升至26%-45%，总的效果差强人意。

联合化疗模式，可使疗效大幅度提高，最高可达到64%的有效率。

因此，如何寻找免疫治疗获益人群或者如何鉴别免疫治疗无效人群是目前亟需解决的临床问题，关于免疫检查点抑制剂相关标志物的研究正如火如荼地进行。

使用PD1/L1抑制剂前需要做哪些检测？

PD1敏感基因：携带这类基因突变，使用PD-1有神效

按常规，一般来说，肿瘤基因突变总负荷TMB越高，微卫星越不稳定MSI-H，以及PD-L1蛋白表达率越高，PD1有效率越高。这是一般规律。

但是，实践中发现，不少基因突变与PD-1抗体的疗效密切相关，特别是与DNA修复相关的基因，比如BRCA、ATM、P53、POLE、POLD、PRBM1、MSI相关基因等。

今年初，《科学》杂志公布了一篇研究PRBM1的重磅成果：35个接受PD1治疗的肾癌患者，其肿瘤组织深度的外显子组测序，发现治疗有效组和无效组，PBRM1失活突变的比例，差别很大，治疗有效组82%的患者携带PBRM1失活突变，而无效组只有23%。

又找来另外一个63人的队列，再做一遍，结论仍是：治疗有效组63%的患者携带PBRM1失活突变，而无效组只有21%的患者携带该突变。

两组数据汇总分析：携带PBRM1失活突变的肾癌患者，PD1治疗有效率为78.8%；而PBRM1基因无突变的患者，PD1有效率只有18.9%，两者相差4倍多。总生存期中位数，同样相差数倍。

PBRM1基因突变，在肾透明细胞癌中，占比超过40%。在其他肿瘤中，PBRM1以及与之相关的SWI/SNF染色体重构复合物，相关基因突变发生率在20%左右。

这说明，TMB不高，MSS和PD-L1表达阴性的癌症病友中，仍然潜藏着隐形获益的患者，只要他们具有PD1敏感基因突变。特别是，具有POLE基因突变的，简直是PD1幸运大中奖。

PD1低效基因：携带这类基因突变，使用PD1疗效不佳

实践和研究发现：含有一些特殊基因突变，PD1效果不佳，还不如靶向药或化疗的效果，相当于花了大价钱买了低效果。

MET基因突变（尤其是MET基因14号外显子跳跃突变，总体肺癌中约占4%），即使PDL1表达大于50%的强阳性，PD1的有效率远不如靶向药的效果。

这时，打PD1还不如MET抑制剂类靶向药，如克唑替尼、glesatinib、capmatinib、ABBV-399等，大陆境内有沃利替尼联合奥希替尼，可用于MET基因突变的非小肺癌。

更多的研究提示：EGFR敏感突变、ALK敏感突变、MET基因第14号外显子跳跃突变等驱动基因突变，以及SKT11功能缺失突变、PTEN基因功能缺失突变等，会导致PD1疗效大打折扣。

EGFR、ALK、MET等驱动基因突变，导致患者对靶向药敏感，对PD-1抗体不敏感，这在晚期肺癌治疗中，已经是常识。

2017年美国ASCO公布数据：165位KRAS突变的肺癌患者使用PD1的效果：KRAS和STK11都突变的患者，使用PD1有效率只有9.1%；KRAS和TP53都突变的患者，使用PD1有效率高达33.3%。这个对比中发现，STK11拖后腿效应明显。

JCO杂志报道：一组接受PD1和伊匹木联合治疗，7名携带STK11基因突变和4名携带PTEN基因突变的患者，无一例外对双免疫治疗无效。

PD1耐药基因：携带这类基因突变对PD1天然耐药

实践和研究中发现：携带诸如JAK、B2M、LKB1突变等，抗癌免疫反应链条里核心元件缺失突变的患者，那就不是有效率低不低的问题，而是对PD1基本无效。

JAK蛋白、B2M蛋白和LKB蛋白分别参与了T细胞抗癌的战斗过程、T细胞识别癌细胞的情报工作，因此这两个基因要是缺失突变，很可能会导致患者对PD-1抑制剂耐药。

今年初，JCO公布这样的数据：本次研究中，发现了1名JAK2缺失突变的病友，接受PD1抑制剂治疗，的确无效。

《肿瘤探索》杂志上的案例：23例黑色素瘤患者中，1例具有JAK1/2失活突变；16例错配修复缺陷的直肠癌患者中，1例有JAK1/2失活突变；两者虽然都有较高的突变负荷TMB，但PD1治疗均无效。

去年的NEJM文章深入研究了4名对PD1抗体耐药的患者，发现其中最主要的原因就是JAK和B2M基因失活突变。

PD1爆发基因：携带这类基因突变使用PD1可能疾病大爆发

花高价钱买来PD1免疫针，为的是抗癌，结果，越打越严重，不仅无效，反而帮倒忙，导致疾病爆发进展。

肿瘤爆发进展是指：1. 接受PD1治疗后第一次复查CT，就出现了疾病进展；2. 肿瘤大小增大了50%；3. 肿瘤生长速度加快了2倍以上。

法国的R. Ferrara教授，汇总了法国5大医学中心，从2012年11月到2017年3，接受PD1抗体治疗的非小细胞肺癌患者。一共研究了242名患者，64%为男性，一半患者年龄大于65岁，51%为吸烟者，63%为肺腺癌，19%的患者有KRAS突变，2%的患者有EGFR突变，2%的患者有ALK重排突变。

治疗的有效率为15%，中位总生存时间为13.4个月，64%的患者有肿瘤生长速度减慢， 16%的患者（40名）用了PD1抗体后，肿瘤生长速度增快超过了50%，符合爆发进展的标准。与没有爆发进展的病友相比，那40名被鉴定为“爆发进展”的病友，生存期明显缩短3.4个月 VS 17个月，p< 0.001。

美国的A.K. Singavi教授，对爆发进展的肿瘤患者的标本进行了全基因分析。结果发现：MDM2/MDM4基因扩增、EGFR基因扩增、以及11号染色体13区带相关基因（CCND1, FGF3, FGF4, FGF19）扩增，是最常见的造成爆发进展的基因变异。

使用CTLA-4抑制剂前需要做哪些检测？

T细胞活性及数量

充分的T细胞是通过阻断CTLA-4重振抗肿瘤免疫的前提,，因此在使用CTLA-4抑制剂之前建议检测体内细胞毒性T淋巴细胞相对数量是否足以对抗肿瘤。

CTLA-4表达量

CTLA-4全称为细胞毒性T细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyteassociated protein 4，亦名CD152），是一种表达于T细胞表面的免疫负调节分子。

CTLA-4能够结合APC表面的配体CD80/CD86，抑制T细胞的激活，减弱机体对肿瘤细胞的免疫应答。

而CTLA-4抑制剂是通过恢复T细胞激活信号，增强T细胞活化和增殖，恢复免疫系统识别并攻击癌细胞的能力，通过T细胞介导的免疫应答而发挥抗肿瘤作用；

因此CTLA-4的检测可以帮助患者预测CTLA-4抑制剂的使用效果。

尽管免疫药物的预测性生物标志物的鉴定和验证方面已经取得了相当大的进展，但仍存在一些挑战。

展望未来，预测对免疫药物的反应可能涉及不同生物标志物的组合，这些生物标志物不仅存在于肿瘤细胞中，还存在于肿瘤浸润性免疫细胞中。