人类肿瘤是一种高度异质性疾病，目前免疫检查点抑制剂单药仅在经典霍奇金淋巴瘤、促纤维增生性黑色素瘤、梅克尔细胞癌、以及微卫星高度不稳定的癌症中表现出了较高的反应率（40%-80%）。

但在非小细胞肺癌、头颈癌、肝癌、尿路上皮癌等实体瘤上单药治疗时的应答率（10%～35%）有限，同时会产生不可避免的耐药问题，能够获得持久疗效的患者仍然为数不多。

由于人类肿瘤具有高度异质性，目前免疫检查点抑制剂单药仅在经典霍奇金淋巴瘤、促纤维增生性黑色素瘤、梅克尔细胞癌、以及微卫星高度不稳定的癌症中表现出了较高的反应率（40%-80%）;

在非小细胞肺癌、头颈癌、肝癌、尿路上皮癌等实体瘤上单药治疗时的应答率（10%～35%）有限，同时会产生不可避免的耐药问题，能够获得持久疗效的患者仍然为数不多。

近年来，免疫检查点抑制剂通过与其他药物联合用药，发挥肿瘤杀伤上的互补作用,克服I/O应答率不足目前已成为肿瘤免疫领域的研究热点之一。

目前，免疫联合治疗策略包括免疫检查点抗体、化疗、放疗、抗血管生成药物、放化疗联合等等。

免疫检查点抑制剂联合化疗的策略是经典的肿瘤治疗策略，在免疫检查点抑制剂开发之初，它们的初步疗效就是在对病人进行化疗的基础上对比得出的。

2017年5月10日，美国FDA加速批准了Pembrolizumab（Keytruda）联合培美曲塞+卡铂用于既往晚期NSCLC患者（非鳞癌）的一线治疗。

多个研究显示，放疗可激活免疫应答，可与PD-1 抑制剂协同治疗肿瘤。

PD-1抑制剂联合放疗，在肺癌、恶性黑色素瘤等肿瘤中，已有不错的数据；回顾性研究甚至提示，放疗联合PD-1抑制剂，可以将生存期提高数倍。

研究发现，O 药联合 CTLA-4 抗体治疗不位于胰腺癌的晚期神经内分泌肿瘤患者，总体有效率达 25 %，其中高级别神经内分泌肿瘤较低级别者有效率高。

有专家认为，肿瘤免疫检查点抑制剂联合抗血管生成药物，尤其是联合VEGF靶点药物将是联合用药的研究热点。

2018年1月，默沙东PD-1抗体派姆单抗(Keytruda)和卫材VEGF/FGF抑制剂乐伐替尼lenvatinib联合治疗晚期和/或转移性肾细胞癌(RCC)获得FDA突破性疗法认定，联合用药患者的客观缓解率达63.3%，另外，两家公司还将开发组合用药用于膀胱癌、子宫内膜癌、头颈癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌等适应症。

另外，2018年8月，Atezolizumab联合贝伐单抗（Avastin）在用于晚期或转移性肝细胞癌的一线治疗获FDA突破性疗法认定，联合用药客观缓解率达65%。同时，Atezolizumab联合贝伐单抗（Avastin）用于晚期肾细胞癌的一线治疗方案中，联合治疗法和sunitinib用于PD-L1阳性患者。

PD-1抑制剂联合溶瘤病毒T-VEC，在恶性黑色素瘤中，有效率超70%，完全缓解率突破30%，非常有前景。在其他肿瘤中，多种溶瘤病毒正在研发中。

基于肿瘤基因突变所产生的新生抗原（neoantigen），可以设计和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗体联合这类私人订制、个性化肿瘤疫苗，已经有初步的成功经验，可以预防肿瘤复发，可以初步临床治愈晚期肿瘤。

研究显示，对于肝癌患者，使用Listeria-based 肝癌疫苗，可促进 PD-L1 在肝癌细胞中的表达，并提高肿瘤微环境中 T 淋巴细胞对 PD-1 抗体的敏感性，从而与 PD-1 抗体协同作用。

充分的T细胞是通过阻断PD1/PDL1重振抗肿瘤免疫的前提。PD1/PDL1阻断和过继性细胞治疗联合增加了T细胞的浸润和细胞毒性，从而打破了MHC功能障碍的限制。

PD-1抑制剂联合CAR-T等新型的特异性肿瘤免疫细胞治疗，在血液肿瘤中，已有初步的、不俗的数据。

小结

肿瘤免疫检查点抑制剂的上市是肿瘤治疗的里程碑事件，以PD-(L)1为代表的肿瘤免疫检查点抑制剂在多种肿瘤治疗中显示了较好的疗效，为特定人群提供了比以往更优的治疗方案。

但此类药物也存在整体有效率不高，单药客观反应率多在20%-30%；单药用于一线治疗还有待研究等问题。

基于这些局限性，联合疗法成为探索的热点，通过与其他疗法的联合使用提高疗效，同时改变一线治疗格局。

目前，肿瘤免疫检查点抑制剂相互联合使用，联合化疗已被证明可提高患者的反应率。在联合靶向药物时，虽然联合EGFR、ALK突变小分子靶向药物临床研究受挫，但免疫检查点抑制剂联合抗血管生成靶向药物临床显示出了积极的疗效。

根据临床试验平台数据显示，国内已开始在联合小分子靶向药物、免疫检查点抑制剂联合用药等联合治疗领域，在胃癌、肝癌、三阴性乳腺癌等适应症方面进行了积极探索。尽管联合疗法挑战依然存在，但已逐渐走向临床。

免疫检查点抑制剂已在临床应用中被证实效果优异，但免疫治疗优势人群需有明确的指标提示，可以让免疫治疗有证可循、更加高效。

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