众所周知，免疫治疗是癌症领域新兴的治疗方式，主要利用自身的免疫系统来识别和杀死肿瘤细胞。目前各种形式的免疫疗法正在开展，并处在临床前和临床发展的不同阶段。

数十年来的科学工作者旨在了解T细胞调节的复杂机制，已发现了一些免疫检查点分子。

相应的免疫检查点抑制剂（ICB，例如PD-1，PD-L1，CTLA-4抑制剂）在已在不同类型的癌症阻断免疫治疗中获得临床成功。

但并非所有患者都能获益，ICB治疗有效的患者会发生耐药，部分患者初治就对药物不敏感，产生原发性耐药。因此，揭示免疫检查点的耐药机制及如何克服耐药显得至关重要。

本文总结了目前关于PD1 / PDL1治疗的原发性和获得性耐药可能的机制以及改善PD1 / PDL1治疗耐药性的策略的进展。   

在PD1/PDL1治疗中，肿瘤可以通过形成肿瘤微环境(TME)来阻碍T细胞的抗肿瘤效果。这可能是由于抗原免疫原性不足、抗原提呈功能障碍、不可逆的T细胞耗竭、IFN-γ信号的抵抗和免疫抑制所致。

克服原发耐药，主要通过用药前验证预测标记物，主要有以下及个方面：

• 肿瘤突变负荷（TMB）高的患者，PD-1抑制剂的有效率更高，生存期更长；

• 携带JAK1、JAK2、BM2、HLA、STK11等基因突变的患者，可能对PD-1抑制剂天然耐药；

• 携带EGFR突变、MDM2扩增的患者，使用PD-1抑制剂，可能发生爆发进展；

• 携带PBRM1、POLE基因突变的患者，使用PD-1抑制剂，疗效很好。

此外，还可以通过联合其他治疗方案来逆转耐药。

部分患者在PD1/PDL1治疗起效后最终会出现耐药或复发。宿主免疫系统有时是耐药的帮凶。在抗PD1/PDL1治疗过程中，通过肿瘤免疫编辑，能够逃脱抗肿瘤免疫的肿瘤细胞逐渐占据主导地位。

此外，在PD1/PDL1抑制剂存在的情况下，激活PD1/PDL1非依赖的抑制通路（如：CTLA-4、LAG-3、TIM-3）和重新耗竭活化的T细胞可以再次使T细胞的功能失效。

图. 获得性耐药机制

针对肿瘤免疫逃逸的不同步骤提出了不同的策略。类似于“打鼹鼠”的游戏。目前，策略主要集中在加强T细胞启动、逆转T细胞耗竭、增加T细胞浸润和改善免疫抑制微环境。

加强T细胞启动

联合放化疗

放、化疗可以促进肿瘤抗原的释放，并在诱导肿瘤凋亡时提供损伤相关信号，将DC转化为免疫刺激的APC用于CD8+T细胞启动。

联合化疗：近期，《临床肿瘤研究》（CCR）杂志发表了一项有趣的基础与临床综合探索性试验，提示：吉西他滨可以和PD-1抗体配合，发挥较好的协同作用。

联合放疗：有研究显示，局部放疗可以上调γ-IFN的表达，使得亲代及耐药肿瘤细胞MHC-1类分子表达增加，恢复亲代和耐药肿瘤细胞对抗PD-１抗体的治疗反应性，因此，放疗可以在一定程度上逆转PD-１抗体的耐药。免疫治疗联合辅助放疗，也将成为一种有效的治疗模式。

联合CTLA4抑制剂

由于CTLA4的表达上调被认为是介导T细胞启动的负调节因子，PD1和CTLA4抗体的联合治疗显著延长了患者的总体生存时间。

一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗研究：

A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy，有效率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%；

CTLA-4抗体Yervoy治疗黑色素瘤三期临床数据显示：Yervoy作为一线药物，对恶黑患者的有效率是16%，控制率是41%。

研究显示A组数据与此前Yervoy三期数据差异不大，提示先使用PD-1无效不影响后续使用Yervoy。

逆转T细胞耗竭

共抑制免疫检查点受体的表达在T细胞激活后上调。针对替代免疫检查点或放大共刺激信号的策略可能有助于缓解抗PD1/PDL1耐药性。

PD1/PDL1抑制剂与包括TIM3和TIGIT抑制剂在内的其他免疫检查点抑制剂的协同治疗已在多项研究中被证明具有优越的生存结果。

近期Roche在ASCO公布了TIGIT抗体（Tiragolumab）与PD-L1抗体（阿特珠单抗）联用在非小细胞肺癌（NSCLC）中的2期临床结果， 其客观反应率（ORR）达到31.3%，与Tecentriq单药的16.2%相比提高了近一倍。

此外，针对CD40的激动性抗体已被发现显著逆转了T细胞的耗竭，重新激活的T细胞增加了细胞因子的产生以及细胞毒和增殖的能力。

增加T细胞浸润

充分的T细胞是通过阻断PD1/PDL1重振抗肿瘤免疫的前提。PD1/PDL1阻断和过继性细胞治疗联合增加了T细胞的浸润和细胞毒性，从而打破了MHC功能障碍的限制。

免疫药物更换

PD-1耐药后继续使用PD-1药物：

FDA汇总了8个针对黑色素瘤的临床试验数据，共2624例患者使用PD-1单抗，其中1361例（52%）患者“无效”，肿瘤直接增大（原发耐药）或者先缩小后增大（继发耐药）。

针对这1361例患者，其中有692例患者因为自身状态不错，决定继续用PD-1药；669例患者停止了PD-1治疗，结果发现：

PD-1有效的患者，中位生存期高达32.5个月；

PD-1无效后继续用药的患者，有效率19%，中位生存期24.4个月；

PD-1无效后彻底放弃PD-1治疗的患者，中位生存期只有11.2个月。

PD-1无效后更换PD-1抗体：

Keytruda无效后使用Opdivo：DCR为45%

在2016 ASCO会议上，报道了梅奥使用默沙东的PD-1抗体Keytruda治疗过140例恶黑患者，其中70例有效，70例人无效，系统分析70例无效患者中的43例的后续治疗过程。

43例患者中的22例更改为使Opdivo或者联合CTLA-4抗体，或者继续Keytruda联合化疗。结果7位患者肿瘤缩小，3位患者肿瘤稳定无进展，疾病控制率达到45%。

PD-1单抗无效后更换为PD-L1单抗：

当PD-1抗体耐药导致无效的情况时，著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。

机体对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药，是基于机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体，免疫学上称为抗抗体。

也就是说患者不是对这个靶点耐药了，还是对药物本身的动物源属性产生了抵抗，再换另一种来源的此类药物依然能否起效。

免疫治疗做为一个非常有前景的治疗方式，但在很多方面需要得到改善。为了延缓耐药，了解各种肿瘤类型对PD-1抑制剂抗药机制是一项非常重要的工作。

或许PD-1抑制剂出现耐药在所难免，但是幸好还有思路，那就是局部治疗以后，再次使用PD-1抑制剂仍有可能有效。有关PD-1抑制剂耐药后的最佳处理模式问题，我们还有很长的路去探索。

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