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仑伐替尼和帕博利珠单抗药物联合效果怎么样

仑伐替尼+ 帕博利珠单抗用于6个癌种

美国临床肿瘤学会(ASCO)官方期刊临床肿瘤学杂志（JCO）在线发布了“仑伐替尼+ 帕博利珠单抗”联合治疗6类晚期实体瘤的IB/II期临床试验数据。

数据显示，该组合疗法在多种晚期癌症中表现出了可控的安全性和令人惊艳的抗肿瘤活性。

试验方法

该临床试验旨在通过抑制血管生成来调节血管内皮生长因子介导的免疫抑制，以增强免疫检查点抑制剂的活性。

Ib期的主要目的是确定仑伐替尼+ 帕博利珠单抗（每3周静脉注射200 mg）的最大耐受剂量(MTD)。在预先计划的II期队列扩展中，主要目标是在推荐的II期剂量下的24周客观缓解率（ORR）。

从2015年7月31日到2018年3月1日，美国7个中心共纳入137名患者，进行Ib期和初始II期扩展试验。

其中，肾细胞癌患者30例(22%)，子宫内膜癌患者23例(17%)，头颈部鳞癌患者22例(16%)，黑色素瘤患者21例(15%)，非小细胞肺癌患者21例(15%)，尿路上皮癌患者20例(15%)

临床效果

在初始剂量水平（仑伐替尼 24 mg/d+帕博立珠单抗）中报告了两种剂量限制性毒性（DLT；3级关节痛和3级疲劳）。

在随后的降剂量研究队列中未观察到DLT，确定了最大耐受剂量(MTD)和推荐的II期阶段剂量为仑伐替尼 20 mg / d+帕博立珠单抗。

在推荐的II期剂量下，六类晚期实体瘤24周客观缓解率（ORR）、中位缓解持续时间（DOR）、中位无进展生存期（PFS）分别如下：

肾细胞癌队列：

24周ORR为63%，总ORR为70%，中位DOR为20.0个月，中位PFS为19.8个月。研究发布前，30%(9/30)的肾细胞癌患者仍在接受治疗。

子宫内膜癌队列：

24周ORR和总ORR均为52%，中位DOR未达到，中位PFS为9.7个月。30%(7/23)的子宫内膜癌患者仍在接受治疗。

黑色素瘤队列：

24周ORR和总ORR均为48%，DOR中位数为12.5个月， PFS中位数为5.5个月。10%(2/21)的黑色素瘤患者仍在接受治疗。

头颈部鳞癌队列：

24周ORR为36%，总ORR为46%。中位DOR为8.2个月，中位PFS为4.7个月。14%(3/22)的SCCHN患者仍在接受治疗。

非小细胞肺癌队列：

24周ORR和总ORR均为33%，中位DOR为10.9个月，中位PFS为5.9个月。29%(6/21)的NSCLC患者仍继续接受治疗。

尿路上皮癌队列：

24周ORR和总ORR为25% ，中位DOR未达到，中位PFS为5.4个月。15%(3/20)的尿路上皮癌患者仍在接受治疗。

总体而言，该组合疗法对6个癌种都有非常不错的疗效（ORR≥25%，最高达到70%）。该疗法有望为这些患者带来“无化疗”方案，值得期待。

仑伐替尼+ 帕博利珠单抗用于子宫内膜癌-大样本

晚期子宫内膜癌患者的治疗选择非常有限，紫杉醇联合卡铂是晚期、复发转移性子宫内膜癌的标准一线治疗方案。

一篇发表在JCO杂志的一项正在进行的Ib/II期实体瘤研究中，描述了晚期子宫内膜癌患者接受仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗的最终主要疗效分析结果。

KEYNOTE-146/Study 111是一项Ib/II期、开放标签、单臂国际多中心临床试验，该研究共对108例纳入的经治的晚期子宫内膜癌患者进行治疗，这些患者既往至少接受过一种系统疗法后出现病情进展。

患者每日口服一次仑伐替尼 20mg，每3周静脉输注一次帕博利珠单抗200mg，3周为一周期。本研究的主要研究终点是24周时的客观缓解率（ORRWK24）。

次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)、疾病控制率（DCR），临床获益率(CBR；定义为获得缓解（PR+CR）和持久SD占比[疾病稳定≥23周])。肿瘤状态由研究者按照irRECIST标准评估。

临床效果

108例经治的子宫内膜癌患者中，中位随访时间为18.7个月(95% CI, 13.1-20.3个月)。

这些患者中，94例患者肿瘤状态为MSS/pMMR、11例患者肿瘤状态为MSI-H/dMMR，3例患者肿瘤状态不明。

不论微卫星不稳定性(MSI)或错配修复(MMR)状态如何，经治患者的ORRWk24为38.0% (95% CI，28.8%-47.8%)，ORR为38.9%，mDOR为21.2个月(95% CI, 7.6个月-NE)，mPFS为7.4个月(95% CI，5.3-8.7个月)，mOS为16.7个月(15.0个月-NE)。

94例MSS/pMMR肿瘤患者，ORRWk24为36.2%(95%CI，26.5%-46.7%)，在数据截止时的ORR为37.2%(95% CI，27.5% - 47.8%），mDOR不可估计（NE）;

11例MSI-H/dMMR肿瘤患者，ORRWk24为63.6%(95% CI，30.8%-89.1%)，在数据截止时的ORR为63.6%，mDOR为21.2个月(95% CI，7.6个月-NE)。

102例由研究员根据irRECIST进行评估靶病灶患者中，86例(84.3%)患者的靶病灶直径与基线期相比均有所下降;31例(30.4%)的最大降幅为50%，13例(12.7%)的最大降幅为75% 。

值得注意的是，35.8%PD-L1阳性肿瘤患者（19/53；95% CI，23.1%- 50.2%)和39.5%PD-L1阴性肿瘤患者 (17/43；95%CI，25.0%-55.6%）有客观缓解。

安全性方面，仑伐替尼联合帕博利珠单抗的安全性与之前报道的每种单药治疗的安全性相似。

仑伐替尼+ 帕博利珠单抗用于肝细胞癌

2019年7月份，美国FDA已经授予Keytruda（pembrolizumab， K药）与仑伐替尼（乐伐替尼）组合疗法突破性疗法认定(BTD)，用于一线治疗不能局部治疗的晚期不可切除的肝细胞癌（HCC）患者。

试验方法

肝细胞癌的获批，基于开放标签单臂Ib期临床研究KEYNOTE-524/Study 116研究结果。

入组的30例患者中，大部分为亚洲患者（n=23）。BCLC分期B期或C期的患者分别为9例和21例，4例患者既往接受过索拉非尼治疗。

研究也是分为2个部分，和O药联合仑伐替尼的临床研究一样。第1个部分采用3+3设计，入组了6例无其他合适治疗方案的患者，并在治疗第1周期时评估联合用药的耐受性。

耐受性采用剂量限制性毒性（DLT）评估，结果显示6例患者均未观察到剂量限制性毒性。在确立了仑伐替尼联合帕博利珠单抗的耐受性后，开始第2部分研究（扩展期），入组了24例初治的不可切除HCC患者。

患者接受仑伐替尼12mg（体重≥60kg）或8mg（体重<60kg）口服，每天1次；联合帕博利珠单抗200mg，静脉用药，每3周1次。

临床效果

30例患者纳入疗效分析，研究者和独立评估委员会采用mRECIST标准评价的完全缓解（CR）率分别为3.3%和10.0%，部分缓解（PR）率分别为40.0%和50.0%。

值得一提的是，相比于2018年ASCO大会上公布的数据，本次更新的数据中，研究者采用mRECIST标准评价，已确认的客观缓解率（ORR）从26.9%提高到36.7%，已确认取得客观缓解的患者从7例增加到11例。

此外，独立评估委员会采用mRECIST标准评价，ORR高达60%（包含已确认和待确认的），疾病控制率DCR 93.3%。

中位PFS（无进展生存期）为9.7个月，6个月生存率和12个月生存率分别为83.3%和59.8%。

最常见的不良反应为食欲减低（63%）和高血压（60%），未观察到新的不良事件。

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温馨提示：本文涉及医疗内容为普遍适用性建议，仅供学习和参考，最终意见以临床医师诊断为准

仑伐替尼帕博利珠单抗

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