使用恩沙替尼需要做基因检测吗?

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恩沙替尼用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的基因检测方法,检测到ALK靶点变异方可用药。


肿瘤组织和血液均可用于ALK 变异检测,但组织检测优先(血液检测可能会出现假阴性)。


恩沙替尼主要靶点


恩沙替尼是新型强效、高选择性的新一代ALK抑制剂,相比其他ALK-TKI,恩沙替尼与ALK结合力更强,对绝大多数ALK突变靶点都有很好的抑制作用,包括阿来替尼不能覆盖的靶点,如I1171、1180L等。


基因点位及突变频率


1994年,ALK首次以NPM1-ALK融合基因的形式在间变性大细胞淋巴瘤(large-celllymphoma,ALCL)中被发现。ALK基因位于人类染色体2p23,编码1620个氨基酸的多肽,经过翻译后修饰,生成200~220kDa的成熟ALK蛋白。


ALK在各个物种中均高度保守,在成人大脑中表达的ALK被认为在神经系统的发育和功能中扮演Chemicalbook重要角色,ALK在小肠、睾丸、前列腺及结肠中也有表达,但其在正常淋巴组织、肺及其他组织中不表达。


ALK可激活多个细胞内信号通路,包括磷脂酶Cγ,JAK激酶、信号转导和转录激活因子(STAT3)、磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)及丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等,参与调节细胞生长、转化及抗细胞凋亡。


截至目前,已有21个不同的基因被发现与ALK 发生易位,不同的ALK融合蛋白可能引起不同信号通路的激活,导致癌细胞的增殖速率、侵袭及致瘤能力均不同。


在多种肿瘤中均发现了ALK 基因重组、突变或扩增,包括淋巴瘤、神经母细胞瘤及非小细胞肺癌(NSCLC)。


85%肺癌患者属于难治性NSCLC,NSCLC可进一步分为若干亚型,其中3%~5%属于ALK阳性。由于ALK这一突变多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者,使用靶向药物之后可通过有效抑制ALK的活性,达到抑制肿瘤生长的目的,较其他基因突变更加容易获得5年生存,ALK融合突变又被称为“钻石突变”。


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