2013年5月29日，FDA批准达拉非尼作为单药治疗BRAFV600E突变的不可切除或转移黑色素瘤患者。由于肿瘤进展的潜在风险，达拉非尼没有被批准用于治疗野生型黑素瘤的患者。与此同时，FDA批准了THxID BRAF检测(美国梅里埃公司)检测BRAFV600E突变。

临床研究

一项国际多中心、随机、开放标签、对照试验

实验设计

研究总计招募了250例BRAF V600E阳性黑色素瘤患者，按3:1分成达拉非尼治疗组和达卡巴嗪（dacarbazine）治疗组。

临床数据

结果显示，达拉非尼治疗组中位无进展生存期为5.1个月，ORR为57%；达卡巴嗪治疗组中位无进展生存期为2.7个月，ORR为17%。

副作用

最常见的(至少20%发病率)是眼角膜角质化、头痛、肾炎、关节痛、乳头状瘤、脱发和黄斑病。

严重的不良反应是新原发性皮肤癌(皮肤鳞状细胞癌、新原发性黑色素瘤和角肌瘤)、发热（需入院）、高血糖和虹膜炎。

2014年1月10日，美国食品药品监督管理局(FDA)批准曲美替尼与达拉非尼联用治疗BRAF V600E或V600K突变不可切除转移晚期黑色素瘤患者。

临床研究

多中心、开放标签、随机主动控制剂量的临床试验

实验设计

研究总计招募了162例III到IV期BRAF V600E或V600K突变黑色素瘤病人，先前接受不超过一种化疗方案和/或白介素2治疗可入组，先前用过BRAF抑制剂或MEK抑制剂的患者排除。

随机分成三组：每天口服一次2mg曲美替尼，每日口服两次150mg达拉非尼(n=54)；每天口服一次1mg曲美替尼，每日两次口服150mg达拉非尼(n=54)；每天口服一次150mg达拉非尼(n=54)。

临床数据

结果显示，2mg曲美替尼+达拉非尼治疗组76%有其癌皱缩和消失(客观反应)平均持续10.5个月；达拉非尼单药组54%经历客观反应平均持续5.6个月。安全终点皮肤鳞状细胞癌（皮肤鳞状细胞癌和角肌瘤）发生率19%（单药组）vs 7%（联合用药组）。

副作用

接受曲美替尼与达拉非尼联用参加者报道的最常见副作用包括发热，畏寒，疲倦，皮疹，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外周性水肿(手和足肿胀)，咳嗽，头痛，关节痛，夜汗，食欲减低，便秘和肌肉痛。临床试验期间，当曲美替尼与达拉非尼联合使用发热的发生率和严重程度增加。

严重副作用包括出血，凝块形成，心衰，皮肤问题和眼问题。达拉非尼的严重副作用之一—皮肤新鳞状细胞癌的发展—当药物与曲美替尼联合使用时减少；这与这些两个药物在靶向分子通路的作用一致。

在本试验联用时疲乏鳞状细胞癌发生率为7%与之比较用单药时19%。其他临床意义副作用包括肾受损。

2017年6月22日，FDA批准达拉非尼（Tafinlar）和曲美替尼（Mekinist）联用治疗BRAF V600突变呈阳性的晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。

临床研究

一项3组队列、多中心、非随机、开放II期试验 Study BRF113928 (NCT01336634)

实验设计

这项研究纳入的是四期非小细胞肺癌患者，36个未接受过治疗的患者为一组，57个接受过治疗的患者为一组，两组患者每天服用150mg达拉非尼两次，2mg曲美替尼一次。

研究者评估的客观缓解率（ORR）是研究的主要指标。第二组患者入组前都进行过至少一次以铂类为基础的化疗，其中有三分之一经历了至少2个治疗周期。

临床数据

中位随访时间为9个月时，第一组患者的客观缓解率为61.1%，其中有68%的患者疾病没有发生进展。药物获批时，还未获得这一组患者的中位缓解持续时间或无进展生存期的结果。

然而，在治疗后疾病有所缓解的患者中，有59%缓解时间持续了6个月以上。接受单剂达拉非尼的患者ORR（客观缓解率）占27%，中位生存时间为9.9个月。

第二组患者的客观缓解率为63%。研究者发现其治疗后的缓解效果持久，中位缓解持续时间可达12.6个月。

副作用

最常见的全级别不良反应事件发生率为20%，包括发热、疲劳、恶心、呕吐、腹泻、皮肤干燥、食欲下降、水肿、丘疹、发冷、出血、咳嗽和呼吸困难。最常见的3/4级不良反应有发热、疲劳、呼吸困难、呕吐、丘疹、出血和腹泻。

最常见（≥5%）的3/4级实验室检查异常有低钠血症、淋巴细胞减少、贫血、高血糖、嗜中性白细胞减少、白细胞减少、低磷血症和丙氨酸氨基转移酶增多。大多数实验室检查异常为1/2级。

此次批准是基于一项九队列、非随机试验BRF117019（NCT02034110）：招募患有BRAF V600E突变的罕见甲状腺癌症患者。

23例可评价疗效的ATC患者的总有效率为61％。完全和部分反应率分别为4％和57％。64％的患者反应持续时间至少为6个月。

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