劳拉替尼在一组ALK阳性转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者中被证明有效，这些患者以前使用过一个或多个ALK激酶抑制剂，他们被纳入了一项非随机、多队列、多中心研究(研究B7461001；NCT01970865)，每次口服劳拉替尼100 mg，每日1次。

既往服用克唑替尼，未接受化疗：29人

既往服用克唑替尼，接受1~2线化疗：35人

既往服用过ALK抑制剂（非克唑替尼），无论是否接受化疗：28人

既往服用过两种ALK抑制剂，无论是否接受化疗：75人

既往服用过三种ALK抑制剂，无论是否接受化疗：48人

此次试验共有215名患者被登记在各个亚组中，患者的人口学特征为：59%女性，51%白人，34%亚洲人，中位年龄为53岁(29~85岁)，18%的患者≥65岁。96%的患者在基线时的ECOG表现状态为0或1。所有患者均为转移性疾病，95%为腺癌。

经ICR（Independent Central Review 独立中央审查委员会）鉴定，69%的患者存在脑转移，其中，60%的患者曾接受过脑放疗，60% (n=89)在ICR中有可测量的疾病。

本次试验中，由ICR评估的主要疗效指标为总体反应率(ORR)和颅内ORR，其他疗效指标包括反应持续时间(DOR)和颅内DOR。

试验结果表明，患者的总体反应率（ORR）为48%（95%CI，42%~55%）,完全缓解率（CR）为4%，部分缓解率（CR）为44%，持续反应时间（DOR）为12.5个月（95%CI，8.4~23.7）。

其中，在有可测量的颅内病变患者中，颅内ORR为60%（95%CI，49%~70%），CR为21%，PR为38%，颅内DOR为19.5个月（12.4~NR）。

在探索性分析中进行的亚组由先前的治疗确定，他们对劳拉替尼的反应率分别为：

119名接受克里唑替尼和至少一种其他ALK抑制剂的患者，不论是否接受过化疗，其ORR=39%（95%CI，30~48）；

13名接受艾乐替尼作为他们唯一的ALK抑制剂的患者，无论之前有没有化疗，其ORR=31%（95%CI，9~61）；

13名接受色瑞替尼作为他们唯一的ALK抑制剂的患者，无论之前有没有化疗，其ORR=46%（95%CI，19~75）。

第三代ALK酪氨酸激酶抑制剂Lorlatinib（劳拉替尼）在晚期ALK+ 非小细胞肺癌（NSCLC）中显示抗肿瘤活性及颅内抗肿瘤活性。2020ESMO年会上，CROWN研究首次公布结果，详情如下：

研究方法

CROWN是一项开放标签、随机、多中心、III期临床研究，旨在评估劳拉替尼对比克唑替尼在初治ALK+ NSCLC患者中的疗效和安全性(NCT03052608)。

该研究在23个国家、104个研究中心纳入了ALK+ IIIB/IV期NSCLC患者，入组患者按1:1比例随机分配接受劳拉替尼(100 mg QD)或克唑替尼(250 mg BID)治疗，分层因素包括中枢神经系统（CNS）转移和种族等。

主要终点是盲态独立中心评估(BICR)的无进展生存期(PFS)。次要终点包括研究者评估的PFS、BICR评估的客观缓解率（ORR）和颅内ORR、总生存期(OS)和安全性。

主要结果

在随机分配的296例患者中，291例患者接受了治疗。2020年3月20日截止数据时，劳拉替尼和克唑替尼组的随访时间分别为18.3个月和14.8个月，与克唑替尼相比，劳拉替尼使患者的中位PFS明显延长，两组的中位PFS（由BICR评估）分别为未达到和9.3个月（HR=0.28，P< 0.001），12个月PFS率分别为78%和39%。

研究者评估的中位PFS也显著改善，两组的中位PFS分别为未达到（劳拉替尼组）和9.1个月（克唑替尼组，HR=0.21，P< 0.001），12个月PFS率分别为80%（劳拉替尼组）和35%（克唑替尼组）。

劳拉替尼组由BICR评估的ORR分别为76%，克唑替尼组为58%。基线可测量病灶患者中，劳拉替尼组和克唑替尼组的颅内缓解率分别为82%和23%，其中完全缓解率分别为71%和8%。

劳拉替尼组和克唑替尼组的至CNS进展时间分别为未达到和16.6个月（HR=0.07，P＜0.001），CNS疾病进展风险降低93%。

数据截止时，OS数据尚不成熟，意向治疗人群中共有51例患者死亡（劳拉替尼组为23例[15％]，克唑替尼组为28例[19％]）。死亡危险比为0.72（95％CI，0.41-1.25）；OS的组间差异并不显著。

安全性方面，劳拉替尼组最常见的不良事件(AE)是高脂血症，水肿，体重增加，周围神经病变和认知障碍。与克唑替尼相比，劳拉替尼3级或4级AE（主要是血脂水平改变）更高（分别为72％和56％）。两组因AE而中断治疗的患者分别占7％（劳拉替尼组）和9％（克唑替尼组）。

与克唑替尼相比，劳拉替尼可明显改善患者PFS，颅内缓解率更高，可考虑作为ALK+ NSCLC患者的一线治疗新选择。

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