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使用恩曲替尼需要做基因检测吗？

恩曲替尼用药前必须明确有经国家药品监督管理局批准的基因检测方法，检测到NTRK融合以及ROS1阳性方可用药。

恩曲替尼主要靶点

恩曲替尼是原肌球蛋白受体酪氨酸激酶（TRK）TRKA、TRKB和TRKC（分别由神经营养酪氨酸受体激酶[NTRK]基因NTRK1、NTRK2和NTRK3编码）、原癌基因酪氨酸蛋白激酶（ROS1）和间变性淋巴瘤激酶（ALK）的抑制剂，IC50值为0.1至2nM。

此外恩曲替尼还抑制JAK2和TNK2，IC50值>5 nM。

基因点位及突变频率

ROS1

ROS1蛋白也是一种受体酪氨酸激酶，由ROS1基因编码，其结构和ALK蛋白非常类似。正常情况下，ROS1可激活与细胞分化、增殖、生长及存活相关的信号通路，包括PI3K-AKT-mTOR通路。

可通过调节下游通路蛋白的磷酸化来激活下游信号通路，如PTPN11（PI3K-mTOR通路的激活因子）、AKT1、MAPK1和STAT3转录因子等。

而当ROS1基因与其他的基因发生融合，即通常意义上的“突变”，就会造成一个新的基因，这个基因能够驱动肿瘤的发生。

ROS1基因重排为最常见的ROS1基因致病性突变，其所导致的ROS1融合蛋白将成为处于持续激活状态的酪氨酸激酶，这会激活其下游通路的信号，进而造成细胞过度生长及增殖，肿瘤有十大特征，其中之一便是“无限增殖”。

尽管ROS1蛋白的确切功能以及其配体尚不十分明确，但是肺癌以及其他一些癌症中发现了ROS1的基因重排现象，同时ROS1抑制剂在这些癌症细胞中有不错的响应率，所以ROS1也是非小细胞肺癌领域的热门靶点。

NTRK

TRK蛋白由NTRK基因编码，是一种受体酪氨酸激酶，跨细胞膜，主要通过和神经营养蛋白（一种生长因子）结合从而激活下游PI3K, MAPK和PLC-gamma信号通路，达到调节细胞增值、分化、凋亡等目的，当NTRK基因发生重排的时候，会导致TRK蛋白出现功能异常，也被认为和非小细胞肺癌、结直肠癌、脑胶质瘤等癌症有关。

所有癌症病人中，出现NTRK基因突变的比例只有1%左右。但是根据研究，NTRK基因突变在某些癌症中出现的比例较高，包括先天性纤维肉瘤、先天性中胚层肾癌和分泌型乳腺癌（各90%以上），乳头状甲状腺癌（26%）。

这些都是比较罕见的癌症，治疗药物比较少。所以这些癌症病人应该积极进行NTRK基因突变检测，如果是阳性，可以选择恩曲替尼治疗。

ALK

ALK可激活多个细胞内信号通路，包括磷脂酶Cγ，JAK激酶、信号转导和转录激活因子（STAT3）、磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）及丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等，参与调节细胞生长、转化及抗细胞凋亡。

截至目前，已有21个不同的基因被发现与ALK 发生易位，不同的ALK融合蛋白可能引起不同信号通路的激活，导致癌细胞的增殖速率、侵袭及致瘤能力均不同。

在多种肿瘤中均发现了ALK 基因重组、突变或扩增，包括淋巴瘤、神经母细胞瘤及非小细胞肺癌（NSCLC）。

85%肺癌患者属于难治性NSCLC，NSCLC可进一步分为若干亚型，其中3%～5%属于ALK阳性。由于ALK这一突变多见于年轻、不吸烟或轻度吸烟的肺腺癌患者，使用靶向药物之后可通过有效抑制ALK的活性，达到抑制肿瘤生长的目的，较其他基因突变更加容易获得5年生存，ALK融合突变又被称为“钻石突变”。

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