转移性结直肠癌——研究CORRECT

在标准治疗失败后疾病进展的 760 例转移性结直肠癌患者中进行的一项国际、多中心、随机(2:1)、双盲、安慰剂对照Ⅲ期研究( CORRECT)中,评估了瑞戈非尼的临床有效性及安全性。

患者随机口服 160 mg 的瑞戈非尼,每日一次加最佳支持治疗(N = 505),或匹配安慰剂加最佳支持治疗(N = 255),28 天为一疗程,每一疗程的前 21 天予以治疗。患者持续治疗直至疾病进展或出现不可接受的毒性。

在 760 例随机化的患者中,中位年龄 61 岁,61% 为男性,78% 为高加索人,所有患者 ECOG 基线体力状态为 0 或 1 分。在瑞戈非尼治疗期间 11.4% 的患者报告 PS ≥ 2。

中位治疗时间和日剂量以及剂量改变和剂量减少率与接受安慰剂 PS ≥ 2 的患者(8.3%)的报告相似。大多数 PS ≥ 2 的患者因疾病进展停止治疗。

疾病的原发部位为结肠(65%)、盲肠(29%)或两者皆有(6%)。多数患者(52%)因转移性疾病接受过 3 线或更少线的治疗。

治疗包括氟嘧啶化疗治疗、一种抗 VEGF 治疗和一种抗 EGFR 治疗(如果患者为 KRAS 野生型)。

瑞戈非尼加最佳支持治疗对比安慰剂加最佳支持治疗的总生存期显著延长,风险比 0.774(p = 0.005178,分层对数秩检验),中位 0 s 分别为 6.4 个月和 5.0 个月【95% CI 0.636,0.942】(见表 6 )。

接受瑞戈非尼加最佳支持治疗治疗的患者 PFS 显著增长(风险比:0.494,p<0.00000,见表 6)。

瑞戈非尼和安慰剂治疗的患者缓解率(完全缓解或部分缓解)分别为 1% 和 0.4%(p = 0.188432 单侧)。

瑞戈非尼治疗的患者疾病控制率(完全缓解或部分缓解或疾病稳定)显著提高(41.0%149%,p<0.00001,单侧)。

转移性结直肠癌——研究CONCUR

另一项Ⅲ期、国际、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照研究( CONCUR)在 204 例以前接受氟嘧啶化疗失败后出现进展的转移性结直肠癌亚洲患者(84.3% 为中国患者)中评价瑞戈非尼的有效性和安全性。

CONCUR 研究中,59.5% 的患者以前曾接受过 VEGF 和/或 EGFR 靶向药物治疗。

与安慰剂加最佳支持治疗相比,瑞戈非尼加最佳支持治疗的生存期显著延长,风险比 0.550(p = 0.000159 分层对数秩检验),中位 0 S 分别为 88 个月和 6.3 个月【95%CI 0.395,0.765】。

接受瑞戈非尼加最佳支持治疗的患者的 PFS 显著延长(风险比:0.311,p<0.0000),瑞戈非尼组和安慰剂组的中位 PFS 分别为 3.2 个月和 1.7 个月。

CONCUR 研究中,瑞戈非尼加最佳支持治疗的安全性特征与 CORRECT 研究中观察到的安全性特征一致。在中国患者中未观察到新的、非预期的安全性问题。

在一项国际、多中心、随机化、双盲、安慰剂对照 III 期研究（GRID）中评价了瑞戈非尼的临床有效性和安全性，研究对象是经 2 种酪氨酸激酶抑制剂（伊马替尼和舒尼替尼）既往治疗过的胃肠道间质瘤（GIST）患者。

共 199 例 GIST 患者以 2:1 的比例随机接受 160 mg 瑞戈非尼加最佳支持治疗（N = 133）口服一天一次或匹配安慰剂加最佳支持治疗（N = 66）治疗 3 周，然后停止治疗 1 周。接受瑞戈非尼的平均日剂量为 140 mg。

在 199 例随机化的患者中，平均年龄 58 岁，64% 为男性，68% 为白种人，所有患者 ECOG 基线体力状态为 0 或 1 分。从最近进展或复发至随机化的总中位时间为 6 周。

瑞戈非尼加最佳支持治疗的 PFS 比安慰剂加最佳支持治疗要显著延长，风险比 0.268[95%CI 0.185，0.388]，中位 PFS 分别为 4.8 个月和 0.9 个月（p<0.000001）。

瑞戈非尼治疗的患者疾病进展或死亡的相对风险比安慰剂治疗的患者下降约 73.2%（见表 7）。

瑞戈非尼加最佳支持治疗导致 TTP 显著长于安慰剂加最佳支持治疗，风险比 0.248[95%CI 0.170，0.364]，中位 TTP 分别为 5.4 个月和 0.9 个月（p<0.000001）（见表 7）。

0 S 的 HR 为 0.772（95%CI，0.423，1.408；p = 0.199；两组均未达到中位 0 S）：85% 的初始随机至安慰剂组的患者接受进展后瑞戈非尼治疗（见表 7）。

此外，56 例安慰剂加最佳支持治疗患者在疾病进展后接受开放性的瑞戈非尼治疗，41 例瑞戈非尼加最佳支持治疗患者疾病进展后继续瑞戈非尼治疗。

中位 PPS（由研究者评估测量）分别为 5.0 和 4.5 个月。

RESORCE 研究是一项世界范围内多中心、随机、对照临床研究，纳入了病灶无法切除且在随后使用索拉非尼治疗期间出现病情进展的肝癌患者573 例，其中在我国纳入156 例。

这些患者以 2:1 的比例被随机分组，试验组的患者服用瑞戈非尼 160 mg qd 联合最佳支持治疗（BSC），治疗周期为 28 天。

研究的主要终点是总生存期（OS），次要终点是进展所需的时间（TTP）、无进展生存期（PFS）、肿瘤客观缓解率和疾病控制率等。

研究结果显示，试验组的中位总生存期为 10.6 个月，而对照组为 7.8 个月；和对照组相比，试验组的 OS 的风险比（HR）为 0.62，即在整个试验期内，这部分患者的死亡风险下降了 38%。

就次要终点而言，试验组与对照组的中位无进展生存期分别为 3.1 个月和 1.5 个月，距进展所需的中位时间分别为 3.2 个月和 1.5 个月，疾病控制率（含完全缓解、部分缓解和病情稳定）分别为 65.2% 和 36.1%，总体缓解率（完全缓解和部分缓解）分别为 10.6% 和 4.1%。

在安全性和耐受性的指标中，试验组与对照组相比，最常见的不良事件（3 级或以上）有高血压、手足皮肤反应、乏力和腹泻，这些与当前瑞戈非尼已知的数据基本相符。

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