拉帕替尼作为第一个被批准用于临床作用于HER1和HER2双靶点的酪氨酸激酶抑制剂，是曲妥珠单抗失败后的不错选择。

但在临床应用中，会因患者个体差异出现不同程度的耐药现象，目前缺乏有关该药耐药周期的确切报道，通常不同患者耐药周期各不相同。

目前可能的耐药机制如下：

PI3K/AKT/mTOR通路，有研究报道了PTEN缺失及PI3KCA突变可导致拉帕替尼的耐药，并可被mTOR／PI3K抑制剂逆转；

同时，研究显示拉帕替尼的耐药与HER家族成员间同源及异源二聚体增多进而激活信号通路有关，但同时有学者认为该通路仅仅与曲妥珠单抗耐药相关。

Ras／MAPK通路：有研究显示拉帕替尼抗HER-2活性主要通过ＭＡＰＫ 通路介导，其耐药可被MEK抑制剂克服。

此外，还有HER-2通路与ER通路间的信号交联、多靶点的激活、AXL基因的过表达等都可能是其耐药机制。

有学者建议拉帕替尼耐药后可以考虑帕妥珠单抗。

2018年12月帕妥珠单抗首个适应症在中国获批，用于联合曲妥珠单抗和化疗对高复发风险的 HER2 阳性早期乳腺癌患者开展辅助治疗，显著降低了高复发风险的HER2阳性早期乳腺癌患者的复发风险，标志着中国抗HER2治疗正式进入双靶时代。

当然，由于肿瘤治疗的个体化差异性，在出现拉帕替尼耐药后，必须与专科医生共同协商，权衡利弊后制定下一步诊疗方案，切不可私自停药、换药。

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