结直肠癌(colorectal cancer, CRC)作为一种常见的消化道恶性肿瘤，在全世界范围内严重威胁着人类的健康。

传统的治疗手段如手术、化疗、放疗等，但这些方法对于出现复发或转移的患者的疗效欠佳。

靶向药物的发现，提高肿瘤对药物的反应率，延长患者的无病生存期和总生存期，改善患者生活质量.

本文对结直肠癌的靶向治疗药物进行了全面整理，将为CRC的个体化精准治疗提供参考，以飨读者。

EGFR突变药物

西妥昔单抗(cetuximab,CTX)

西妥昔单抗是重组的人鼠嵌合免疫球蛋白G(immunoglobulinG, IgG)1型抗体，获批应用于化疗耐药的转移性结直肠癌。

2012年7月，FDA又批准了西妥昔单抗联合FOLFIRI(伊立替康，5-氟尿嘧啶，亚叶酸钙)一线治疗表达EGFR以及KRAS野生型转移性结直肠癌。

临床数据表明西妥昔单抗联合化疗相比单独化疗的中位总生存期（23.5个月vs19.5个月）、无进展生存期为（9.5个月vs 8.1个月）。

帕尼单抗

帕尼单抗是完全人源化的靶向EGFR胞外区的IgG2型单克隆抗体, 作用机制与CTX基本相同，用来治疗化疗失败的转移性CRC患者。

2014年5月，FDA又批准了帕尼单抗联合FOLFOX方案（氟尿嘧啶，亚叶酸钙，奥沙利铂）用于mCRC患者的一线治疗。

对于KRAS基因突变型患者,帕尼单抗联合化疗相比单独化疗可以显著地延长PFS(10.0个月 vs 8.6个月）

VEGF/VEGFR药物

贝伐单抗

贝伐单抗是是一种重组的人鼠嵌合型单抗, 主要通过抑制肿瘤新生血管形成和促进肿瘤血管退化而产生抗肿瘤作用, 通过与其他抗肿瘤化疗药物联用而产生增敏作用。

2004年2月，贝伐单抗被FDA批准用于转移性结直肠癌（mCRC）的一线或二线治疗。2006年，帕尼单抗被FDA批准单药治疗EGFR表达阳性，5-FU、伊立替康、奥沙利铂治疗失败后的转移性CRC。

临床数据表明，FOLFIRI方案联合贝伐单抗比IFL方案联合贝伐单抗，能明显延长mCRC患者的生存期（中位PFS：11.2个月 vs 8.3个月；中位OS：28个月 vs 19.2个月），两组的1年生存率分别为87%和61%

瑞戈非尼

瑞戈非尼是一种具有多个靶点（VEGFR-1、VEGFR2、VEGFR3、PDGFR-β、Kit、RET、FGFR和Raf-1等）的口服型受体酪氨酸激酶抑制剂(RTK)，具有抗血管生成的作用。

2012年9月， FDA批准了口服药物瑞戈非尼用于既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗、抗VEGF治疗或抗EGFR治疗（KRAS野生型）的转移性结直肠癌患者的三线治疗。

瑞戈非尼同安慰剂相比可使患者总生存期获益（6.4个月 vs 5.0个月），无进展生存期（1.9个月 vs 1.7个月）和疾病控制率(41% vs 15%)都有明显改善。

呋喹替尼

呋喹替尼作为一种高选择性血管内皮生长因子受体 1,2 和 3 的口服抑制剂，通过抑制肿瘤新生血管的形成，发挥肿瘤生长抑制效应。适用于既往接受过化疗（RAS野生型）的转移性结直肠癌患者。

治疗效果：呋喹替尼治疗转移性结直肠癌的 III 期临床研究结果表明，呋喹替尼组 OS 显著延长 2.7 个月，死亡风险降低 35%。

雷莫芦单抗

雷莫芦单抗是一种血管生成抑制剂，靶点为VEGFR2，通过特异性结合该位点，可阻止VEGFR配体VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D结合，从而阻止血管生成。

2015年4月，FDA批准雷莫芦单抗联合FOLFIRI（伊立替康、叶酸和5-氟尿嘧啶）化疗用于贝伐单抗、奥沙利铂和氟嘧啶治疗期间或治疗后出现疾病进展的转移性结直肠癌患者的二线治疗。

雷莫芦单抗获批基于的Ⅲ期临床试验结果表明，雷莫芦单抗联合FOLFIRI方案组患者的中位OS（13.3个月vs11.7个月）、整体缓解率（13.4% vs 12.5%）、疾病控制率（74.1% vs 68.8%）、中位无进展生存期（5.7个月 vs 4.5个月）都优于FOLFIRI化疗组。

阿柏西普（Zaltrap）

阿柏西普是VEGF抑制剂。2012年8月，FDA批准阿柏西普联合FOLFIRI（亚叶酸，氟尿嘧啶和伊立替康）用于转移性结直肠癌患者的三线治疗。

阿柏西普获批基于的Ⅲ期临床试验结果表明，阿柏西普联合FOLFIRI方案组相比安慰剂组患者的总生存期（13.3个月vs12个月）、肿瘤减少（20% vs 11%）中位无进展生存期（6.9个月 vs 4.7个月）。

阿帕替尼

阿帕替尼是一种口服的高选择性酪氨酸激酶抑制剂（TKI），能够阻断血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）。

一项多中心、单臂、前瞻性研究表明，阿帕替尼三线治疗转移性结直肠癌的客观缓解率ORR为8.3%，疾病控制率DCR为60.4%。中位无进展生存期PFS4.7月和中位总生存期OS为9.7月。

BRAF　V600阳性突变药物

康奈非尼

美国FDA已批准康奈非尼(Braftovi)(encorafenib)联合西妥昔单抗（cetuximab，商品名为Erbitux®）用于治疗既往治疗后BRAFV600E突变（经FDA批准的检测试剂检测出）的转移性结直肠癌(CRC)成人患者。

基于BEACON CRC试验的结果，康奈非尼联合西妥昔单抗相比对照组的中位总生存期(OS)为8.4个月vs 5.4个月；客观缓解率(ORR)为20% vs 2%；中位无进展生存期(mPFS)为4.2个月 vs 1.5个月。

维莫非尼

维莫非尼是一种口服BRAF V600突变抑制剂，与EGFR抑制剂有协同抗肿瘤作用，联合伊立替康后可进一步增强疗效。被NCCN推荐为伊立替康+西妥昔单抗+维莫非尼用于BRAF V600E突变的患者的二线及以上治疗。

临床数据表明，维莫非尼单药对BRAF V600突变的结直肠癌的有效率为35%；中位PFS为7.7个月。

NTRK阳性结直肠癌药物

拉罗替尼

拉罗替尼，又名LOXO-101，拉罗替尼可治疗肺癌、甲状腺癌、黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等17种NTRK突变驱动的实体瘤，无需考虑肿瘤类型和发生区域，治愈率高达75%。

恩曲替尼

恩曲替尼为TRK A/B/C、ROS1和ALK蛋白的强效抑制剂，适合NTRK 1/2/3、ROS1或ALK融合基因突变的实体瘤患者，并且可以通过血脑屏障。

临床试验显示：恩曲替尼治疗结直肠癌患者的ORR为25%，中位DOR为4.8个月

MSI-H　结肠癌药物

帕博利珠单抗

适用于微卫星不稳定（MSI-H）或（dMMR）的不可手术切除的或转移行的癌症患者。

III期KEYNOTE-177临床研究表明，与目前标准治疗（化疗±贝伐珠单抗或西妥昔单抗）相比，帕博利珠单抗一线治疗给MSI-H型mCRC患者，中位PFS从8.2个月延长至16.5个月，疾病进展或死亡的风险降低了40％。

纳武利尤单抗

临床研究表明，瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗肠癌，客观缓解率ORR达36%，去除1例MSI-H的肠癌患者，MSS型肠癌ORR高达33%，PFS达到6.3个月。

伊匹木单抗

CheckMate 142研究的研究数据，公布了PD-1抑制剂纳武单抗联合CTLA4抑制剂伊匹木单抗治疗多线治疗失败后的dMMR/MSI-H晚期结直肠癌患者的数据，研究发现有78%的患者肿瘤出现了退缩，客观缓解率达到了55%，并且12个月的PFS率为71%，OS率为85%。

随着，细胞生物学和分子生物学的发展, 为靶向治疗提供了前所未有的前景。CRC患者是抗体靶向治疗的最早的受益者之一，2004年, FDA首次批准贝伐单抗用于临床，使得CRC的靶向治疗走向了新篇章。

抗 EGFR 单抗、抗血管生成剂等分子靶向药物的兴起，为CRC的治疗提供了更多临床的选择性，同时, 免疫治疗也为CRC的治疗提供了有效的新途径。

尽管CRC患者对靶向EGFR的治疗产生了抗药性, 但经过一些辅助靶点(如RAS、BRAF等)的检测, 不但能提高靶向药物的针对性, 也可克服这种耐药性。

因此, CRC的靶向药物治疗需要检测更多的基因, 采用个体化治疗方式, 将使CRC患者获得更长的寿命, 从而使"肿瘤"变成像"高血压"一样的可控的慢性病。

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