乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年上升，且具有年轻化的趋势。乳腺癌靶向治疗是一种有效的治疗方案，其特异性强，毒副作用小，基本上不损伤正常组织。

伴随药理学和分子生物学研究的深入，靶向药物的研究和应用取得了突破性进展，新治疗靶点药物的研发已成为人们关注的热点。

乳腺癌按照治疗方式可以划分为三个不同类型

第一类，HER2阳性乳腺癌。此类患者适合分子靶向治疗。HER2会导致细胞表面HER2蛋白过度表达，刺激癌细胞增殖。靶向药物通过对HER2的抑制，达到治疗乳腺癌的目的。

第二类，激素依赖型乳腺癌，即雌激素受体阳性的乳腺癌，此类患者适合内分泌治疗。

第三类，三阴性乳腺癌，是指雌激素受体及人表皮生长因子受体2（HER2）均为阴性的乳腺癌，这类乳腺癌患者以化疗为主。

HER2阳性乳腺癌是具有侵袭性的乳腺癌，约占乳腺癌病例的15-20%。在该类型的乳腺癌细胞表面上，有太多的生长促进蛋白HER-2（人表皮生长因子受体2），HER2蛋白会促进癌细胞更积极地生长和扩散。

目前已经开发出，针对这些被称为HER2阳性乳腺癌的不同类型的精准治疗药物(靶向药)。

曲妥珠单抗：Trastuzumab (Herceptin®)

是抗Her 2的单克隆抗体，它通过将自己附着在Her2上来阻止人体表皮生长因子在Her2上的附着，从而阻断癌细胞的生长，赫赛汀还可以刺激身体自身的免疫细胞去摧毁癌细胞。

研究表明曲妥珠单抗辅助治疗1年，可使乳腺癌复发相对风险降低46%~52%，死亡相对风险降低约33%。联合化疗可以显著改善新辅助治疗的病理完全缓解率（pCR）、客观缓解率（ORR）和疾病无进展生存期（PFS）。

帕妥珠单抗：pertuzumab (Perjeta®)

FDA于2012年6月8日批准了帕妥珠单抗用于治疗抗人表皮生长因子受体2（HER2）阳性的晚期转移性乳腺癌患者，这是一种新型抗 HER2阳性的疗法。

帕妥珠单抗可与曲妥珠单抗和其他抗HER2治疗以及多西他赛联合应用，预期用于那些尚未接受抗HER2治疗或化疗的转移性乳腺癌患者。

III期辅助治疗研究可知，与当前标准治疗曲妥珠单抗联合化疗相比，帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗，显著改善了患者无侵袭性疾病生存期，不良反应可控。

APHINITY研究3期临床显示，与当前标准治疗曲妥珠单抗联合化疗相比，使用帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和化疗，复发风险降低23%。

恩美曲妥珠单抗(T-DM1) (Kadcyla®)

适用于HER2阳性转移性乳腺癌，既往曾接受曲妥珠单抗和一种紫衫烷类分开或联用患者的治疗。

患者应有以下任一情况：既往接受对转移性癌症治疗，或完成辅助治疗期间或6个月内发生疾病复发。

T-DM1单药疗效优于拉帕替尼联合卡培他滨，可显著延长mPFS（14.1 个月 vs9.2 个月）和OS（29.9 个月 vs25.9 个月）。目前临床上T-DM1已经取代拉帕替尼成为HER2阳性晚期乳腺癌曲妥珠单抗治疗失败的二线标准治疗。

来那替尼：neratinib maleate (Nerlynx™)

来那替尼用于已完成标准曲妥珠单抗（赫赛汀,Herceptin）辅助治疗，疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者。

ExteNET 研究表明，与安慰剂相比，5 年总体无侵袭性疾病生存率分别为 90.2% 和 87.7%，平均无侵袭性疾病生存期分别为 56.5 个月和 55.2 个月。

Enhertu（trastuzumab deruxtecan）DS-820

Enhertu与赫赛莱（Kadcyla）一样是一种靶向HER2的抗体药物偶联物（ADC），可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，与通常的化疗相比，可减少细胞毒制剂的全身暴露。

Enhertu达到60.9%的客观缓解率（ORR）和97.3%的疾病控制率（DCR）。患者的中位缓解时间（DOR）为14.8个月，中位无进展生存期（PFS）为16.4个月。

拉帕替尼：lapatinib (Tykerb®)

拉帕替尼是葛兰素史克公司生产的靶向药物，是一种口服的小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂，针对靶标包括EGFR和HER2（由ERBB2编码）。

用于联合卡培他滨二线治疗ErbB-2（即HER-2基因）过度表达的，既往接受过包括蒽环类、紫杉醇、曲妥珠单抗(赫赛汀)治疗的晚期或转移性乳腺癌。

一项 3 期研究显示，拉帕替尼联合化疗较化疗显著延长了乳腺癌患者中位疾病进展时间（TTP）（ 8.4 月 vs   4.4 月），局部复发风险降低了 51%，总生存时间也显著延长（ 75 周 vs   64.7 周）。

吡咯替尼（Pyrotinib）

艾瑞妮（吡咯替尼）是针对HER1、HER2和HER4的口服的不可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，由中国江苏恒瑞医药研制，2018年8月中国食药监局批准上市治疗HER-2受体阳性的乳腺癌。

吡咯替尼凭借 II 期临床的数据被有条件批准上市。该 II 期研究结果显示，吡咯替尼组相比对照组客观反应率显著提高（78.5% vs 57.1%），中位无进展生存期显著延长（18.1 vs 7.0 个月），疾病死亡风险降低 63.7%。

吡咯替尼二线治疗 Her2+乳腺癌患者的 III 期数据表明：吡咯替尼组相比安慰剂组的中位无进展生存期显著延长（11.1 vs 4.1 个月），客观反应率显著提高（68.6% vs 16.0%）。

图卡替尼（Tucatinib）

图卡替尼（Tucatinib）又译为妥卡替尼，原研商品名为Tukysa，2020年4月17日，美国FDA批准Tukysa（图卡替尼）用于二线治疗HER2(+)阳性晚期乳腺癌的患者。

临床研究表明: 与安慰金相比，图卡替尼组的中位无进展生存期（PFS）延长（7.8个月vs 5.6个月）,中位总生存期（OS）也显著改善（21.9个月 vs17.4个月）。

Phesgo (pertuzumab, trastuzumab, and hyaluronidase-zzxf)   帕妥珠单抗/曲妥珠单抗/透明质酸酶 皮下注射剂

曲妥珠单抗（trastuzumab）与帕妥珠单抗（Pertuzumab）联合使用则可以充分阻断Her2信号通路，起到协同增效的作用。

该类型的乳腺癌细胞具有与雌激素（ER+）和孕激素（PR+）结合的受体（蛋白质），阻止这些激素附着于这些受体的治疗称为内分泌治疗，此外也有一些针对靶点的精准靶向用药。

mTOR

磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B/哺乳类动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/Akt/mTOR）是细胞内存在的一个重要的信号通路，在乳腺癌的发生发展过程中，PI3K/AKT/mTOR通路发挥重要作用。

它一方面处于HER2通路下游，PI3K/AKT/mTOR通路活化参与曲妥珠单抗治疗耐药；另一方面，它还与雌激素受体（ER）信号通路交互激活，参与内分泌治疗继发耐药的发病机制。

依维莫司：Everolimus (Afinitor®)

它与依西美坦联合应用于晚期激素受体阳性（HR +）、HER2阴性（HER2-）乳腺癌，主要用于来曲唑或阿那曲唑治疗后没有好转的绝经后妇女。

与安慰剂相比，依维莫司组对于一线治疗失败的晚期乳腺癌，中位无进展生存延长4.6个月、进展风险减少55%。对于早期乳腺癌术后辅助治疗失败的晚期患者，依维莫司+依西美坦一线治疗的中位无进展生存延长7.4个月、进展风险减少61%。

CDK4/6

周期蛋白依赖性激酶4 /6 ( cyclin-dependent kinase4 /6，CDK4 /6) 是一类丝氨酸 /苏氨酸激酶，通过与细胞周期D( cyclin D) 结合，从而调节细胞由G1期向S期转换。细胞周期失控是癌症发生、发展的一个重要因素，CDK4 /6是细胞周期失控的关键因素。

哌柏西利：palbociclib (Ibrance®)

哌柏西利与来曲唑联合用于雌激素受体阳性（ER+）、人表皮生长因子受体2阴性（HER2-）的妇女晚期乳腺癌，是首个获批的细胞周期蛋白依赖激酶4和6（CDK4/6）抑制剂。

Ⅱ期研究结果显示，哌柏西利联合来曲唑对比单药来曲唑一线治疗绝经后ER阳性、HER2阴性晚期乳腺癌病人，PFS显著获益（20.2个月vs.10.2个月，P＜0.001）。

瑞博西尼：ribociclib (Kisqali®)

瑞博西尼与芳香酶抑制剂联用可作为一线用药治疗HR阳性/HER2阴性绝经后妇女晚期转移乳腺癌。

MONALEESA7研究表明，安慰剂组的中位无进展生存期（PFS）与的13.8个月，瑞博西尼组患者的PFS为27.5个月。

MONALEESA-3研究表明，服用瑞博西尼的患者的估计中位PFS为20.5个月，而服用安慰剂的患者为12.8个月。

玻玛西尼：abemaciclib (Verzenio™)

玻玛西尼与氟维司群fulvestrant联用治疗激素受体（HR）阳性、人类表皮生长因子受体2（HER2）阴性的晚期或转移性乳腺癌成人患者。

这些患者先前曾接受内分泌疗法，但病情出现进展。FDA也批准玻玛西尼单独使用，治疗接受过内分泌疗法与化疗，具有转移性疾病的HR + / HER2-乳腺癌患者。

MONARCH 3研究显示，相比安慰剂，玻玛西尼组能显著延长无进展生存期PFS；提高客观缓解率ORR（55.4% vs. 40.2%）；延长平均反应持续时间（27.4个月vs 17.4）。

PIK3CA突变

PIK3CA是HR+/HER2-晚期乳腺癌中最常见的突变基因，约影响40%的患者，Piqray可将PIK3CA突变的乳腺癌患者疾病无进展生存期增加一倍。

阿博利布（Piqray）

alpelisib（Piqray）是一种激酶抑制剂，与氟维司群联合用于治疗绝经后妇女和男性患有HR阳性，HER2阴性，PIK3CA突变的乳腺癌

数据显示，与氟维司群相比，阿博利布+氟维司群治疗将无进展生存期显著延长一倍（中位PFS：11.0个月 vs 5.7个月）、总缓解率（ORR）提高一倍多（36% vs 16%）。

三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）指既没有雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR），癌细胞也没有太多的HER-2蛋白（人表皮生长因子受体2）的乳腺癌。

TNBC占所有乳腺癌的15%-20%左右，10%-20%的TNBC携带BRCA突变。具有BRCA突变的乳腺癌有90%属于TNBC。

Trodelvy

Trodelvy是抗体和药物的耦联物，其中抗体负责识别癌细胞上的Trop-2蛋白，将药物定点结合到癌细胞表面，一旦结合，SN-38就注入癌细胞内，发挥化疗作用，杀死癌细胞。

Trodelvy单药治疗整体缓解率为33.3%，临床获益率高达45.4%，中位缓解持续时间为7.7个月，中位无进展生存期(PFS)为5.5个月，中位总生存期(OS)为13个月。

激素依赖型乳腺癌，即雌激素受体阳性的乳腺癌，此类患者适合内分泌治疗。

BRCA抑制剂

BRCA突变在乳腺癌患者出现的几率大约是10%~15%。这部分患者会因靶向药的出现而获得了更多治愈可能。

奥拉帕利：olaparib (Lynparza™)

适应条件：如果患者为被怀疑有种系BRCA突变或者通过基因检测证实有种系BRCA突变，经检测人类表皮生长因子受体2（HER2）为阴性，前期在新辅助治疗，辅助治疗或转移癌治疗方案中使用过化疗的转移性乳腺癌患者。

一项 3 期研究显示，与化疗组相比，奥拉帕利的中位无进展生存期延长（7.0个月 vs 4.2个月）疾病进展或死亡风险降低的了42%。

他拉唑帕尼:Talazoparib

用以治疗携带生殖系BRCA突变（有害或怀疑有害），HER2阴性的局部晚期或转移性乳腺癌患者。

EMBRACA研究表明，与化疗的患者相比，他拉唑帕尼组的患者无进展生存期（PFS）显著延长（8.6个月 vs 5.6个月）疾病进展风险降低了46%，客观缓解率显著优化（62.6% vs27.2%）。

PD-L1 药物

阿替利珠单抗（PD-L1单抗）

阿替利珠单抗+紫杉醇（T+A） 是免疫治疗药物和化疗药物组合使用的方案，治疗不可切除性局部晚期或转移性三阴乳腺癌成人患者。

IMpassion 130研究结果显示，阿替利珠单抗组的无进展生存期（PFS）延长（7.2个月vs 5.5个月）。PD-L1表达阳性的患者中，无进展生存期（PFS）延长更为显著（7.5个月vs 5.0个月）。总生存期（OS）延长（25个月 vs 18个月）

随着分子靶向药物的问世，乳腺癌治疗迈入全新的时代。目前靶向治疗是乳腺癌系统治疗的标准手段之一。相对于化疗存在高特异性、低毒性的优势。

随着对乳腺癌认识的不断发展，越来越多的诊疗手段应用于临床实践，而对于经常实施的外科手术治疗，应在我国大力推广保乳手术，提倡“保乳文化”。

此外，国内外不断有靶向治疗新药上市，攻克乳腺癌的靶向治疗武器也越来越多。靶向治疗进展将带动整个乳腺癌治疗的进步，相信更多的乳腺癌患者将新的治疗方案中获益。

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