白血病是一类造血干细胞恶性克隆性疾病，俗称“血癌”，是国内十大高发恶性肿瘤之一。

按起病缓急，白血病可分为急、慢性白血病。急性白血病细胞分化停滞在早期阶段，以原始及早幼细胞为主，疾病发展迅速，病程数月。

慢性白血病细胞分化较好，以幼稚或成熟细胞为主，发展缓慢，病程数年。

近年来，随着分子靶向疗法的出现和发展，相关靶向药物的研发和临床应用为白血病患者提供了更多新的治疗选择和希望。

FLT3抑制剂

FLT3-ITD突变影响约30%的AML患者，与恶化的无病生存和总体生存相关。FLT3-TKD突变影响约7%的AML患者。尽管对这些突变的影响还不太清楚，但它们与治疗耐药性有关。

米哚妥林

米哚妥林是一种多靶点酪氨酸酶抑制剂，能抑制FLT3与KIT等在细胞生长过程中的多种关键酶，干扰癌细胞生长与增殖，被FDA批准用于与化疗联合使用治疗FLT3阳性的急性骨髓性白血病初治患者。

AML患者中大约有17%-34%存在FLT3突变，这类患者病情发展迅速且复发率高，在一III期临床试验PARIFY结果显示，Midostaurin联合化疗相比仅用化疗方案可减少23%的死亡风险，中位无事件生存期显著改善（8.2个月 vs 3.0个月）。

吉特替尼（ Xospata）

吉特替尼Gilteritinib是一种FLT3抑制剂，针对FLT3跨膜区内部串联重复（ITD）和FLT3酪氨酸激酶结构域（TKD）突变（D835Y）具有抑制作用。用于治疗携带FLT3突变的复发性或难治性急性髓性白血病（AML）成人患者。

临床研究显示，化疗联合Gilteritinib治疗FLT3突变初治AML的总体CR率(CR/CRI/CRP)为71.4%，其中FLT3突变和野生型受试者完全缓解率分别为91.3%和56%。

IDH1/2抑制剂

癌细胞经历代谢重编程以在进入恶性肿瘤时获得生存优势。异柠檬酸脱氢酶（IDH）（三羧酸循环中的代谢酶）的遗传突变是一些组织可能变成癌症的途径。

IDH1和IDH2突变酶存在于许多肿瘤类型中，包括急性髓性白血病（AML），神经胶质瘤，软骨肉瘤和胆管癌。

恩西地平（Enasidenib）

Enasidenib是首个异柠檬酸脱氢酶2（IDH2）抑制剂，用于携带IDH2突变的复发难治型AML患者治疗。AML患者中携带IDH2突变的比例大约为8%~19%。

研究显示，Enasidenib有19%病人完全应答，中位应答时间为8.2个月，完全应答人群中位生存期为19.7个月。

Ivosidenib

Ivosidenib是一款靶向IDH1酶的抑制剂，用于针对IDH1突变的复发难治型AML患者，6-10％的AML患者存在IDH1突变。

研究显示，Ivosidenib在IDH1变异患者产生30%完全应答，中值应答时间为8.2个月。总客观应答率42%，中值应答时间为6.5个月。

BCL-2抑制剂

B淋巴细胞瘤-2基因简称bcl-2（B-cell lymphoma-2）,是细胞凋亡研究中最受重视的癌基因之一，具有明显抑制细胞凋亡的作用。

维纳托克(ABT-199)

维纳托克是一种口服、强效的BCL-2选择性抑制剂，最初被批准用于治疗17P染色体缺失的慢性淋巴细胞白血病。

研究显示，维纳托克联合化疗治疗65岁以上不能耐受标准化疗初治AML患者的CR/CRI率分别为71%及76%，中位生存时间分别为14.2个月及未达到。

靶向Hedgehog信号通路

Hedgehog信号通路是人体胚胎发育及组织再生的关键通路。但成人Hedgehog通路异常激活会导致Smoothened及其下游通路的异常激活，诱导与发育相关蛋白的表达，进而促进肿瘤干细胞的发育和持续存活。

格拉吉布（Daurismo）

FDA批准Daurismo(Glasdegib)用于治疗新诊断的年龄≥75岁或者不能耐受高强度化疗的AML患者。

研究显示，格拉吉布联合化疗治疗初诊AML患者的中位生存时间为8.3个月，显著高于化疗组(4.3个月)，且死亡风险降低了49.9%。

BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂

伊马替尼

伊马替尼是一种BCR/ABL酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制BCR/ABL阳性细胞及费城染色体阳性（Ph+）慢性粒细胞性白血病细胞的增殖，并且诱导其凋亡，伊马替尼也是血小板衍生生长因子（PDGF）、干细胞因子（SCF）、c-kit等酪氨酸激酶抑制剂。

2001年5月10日获FDA批准用在治疗费城染色体阳性（Ph+）的白血病及其他肿瘤。

研究显示，相比对照组，伊马替尼组细胞遗传学显著应答率高（87.1% vs 34.7%），细胞遗传学完全应答率为(76.2% vs 14.5%)；伊马替尼组癌症无进展率为(96.7% vs 91.5%)。

达沙替尼

达沙替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），伊马替尼为第一代TKI，达沙替尼、尼洛替尼和博舒替尼为第二代TKI，普纳替尼为第三代TKI，这些药物都可通过占据BCR/ABL蛋白结合ATP的位点，抑制该酶的活性。

达沙替尼用于白血病的临床研究显示，慢性期CML病人的McyR率为45%，完全反应率为33%。加速期病人的MaHR率为59%，髓系急变期病人的MaHR率为32%，淋巴系急变期病人的MaHR率为31%。Ph+急性淋巴母细胞白血病的MaHR率为42%。

尼洛替尼

尼洛替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），2007年10月获FDA批准用于治疗费城染色体阳性（Ph+）且对伊马替尼耐药或者不耐受的慢性粒细胞白血病（CML）患者。

研究显示，尼洛替尼一线治疗白血病3个月和6个月的CHR率分别为100%和98%，CCR率分别为78%和96%。

博舒替尼

博舒替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，抑制BCR/ABL和Src家族激酶。2012年9月获FDA批用于对既往治疗耐药的费城染色体阳性（Ph+）的慢性粒细胞白血病（CML）的治疗。

试验结果显示，先前经伊马替尼治疗的患者，有34%在24周后达到MCyR。有52.8%在任何时间达到MCyR的患者，他们的应答至少持续了18个月。

在伊马替尼之后经达沙替尼和/或尼洛替尼治疗的患者中，约有27%的患者在第24周达到了MCyR。在任何时间达到McyR患者中，有51.4%患者的MCyR至少持续了9个月。

普纳替尼

普纳替尼是一种多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），2012年获批用于ABL T315I突变的慢性粒细胞白血病（CML）或费城染色体阳性（Ph+）的急性淋巴细胞白血病（ALL）的治疗。

研究显示，普纳替尼用于三线及以上治疗白血病有60％达到主要细胞遗传学缓解（MCyR）。54%的患者达到完全细胞遗传学缓解。40％的患者达到主要分子学缓解（MMR），24％达到分子学缓解。

研究人员发现，缓解与长期结果相关。预计5年无进展生存期（PFS）为53％，总生存期（OS）为73％。

氟马替尼

氟马替尼是伊马替尼的衍生物，是一种新型的BCR-ABL1酪氨酸激酶抑制剂。临床前研究显示，氟马替尼的疗效优于伊马替尼。

研究显示，与伊马替尼组相比，氟马替尼组在治疗6个月和12个月时的MMR率明显更高，分别为6个月的[33.7% vs 18.3%]、12个月的[48.5%vs 33.0%]。

研究还发现，对于3个月时的早期分子学缓解率[82.1%vs 53.3%]和6个月时的早期完全细胞遗传性缓解率[60.71%vs 49.75%],氟马替尼组也显著高于伊马替尼组。

BTK抑制剂

BTK是一种在B细胞发育中起关键作用的激酶，是人类中由BTK基因编码的酶。 BTK通过高亲和力IgE受体在B细胞成熟以及肥大细胞活化中起关键作用。在B细胞信号传导过程中调节下游蛋白的活性。该基因异常，则导致B细胞功能紊乱，从而导致血液肿瘤。

伊布替尼

伊布替尼是第一种布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可以与BTK活性位点中心形成共价键，从而抑制BTK活性。

RESONATE-2研究中伊布替尼用于CLL患者一线治疗CLL患者的五年随访数据显示，伊与化疗组相比，伊布替尼显著延长PFS（平均PFS：未达到 vs 15月），降低了85%进展或者死亡的风险。

阿卡替尼（Acalabrutinib）

阿卡替尼是一种第二代酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，一种较新的药物，可以改善慢性淋巴细胞白血病(CLL)和套细胞淋巴瘤(MCL)的生存。被FDA批准用于一线治疗以及复发/难治CLL。

研究显示，在没有接受过任何治疗的患者中，总体反应率为95%。患者中位随访期17.8个月。复发/难治性CLL患者的整体生存率（OS）为92%，中位随访期为21个月。

PI3K抑制剂

PIK3CA基因的突变可以导致PI3Ks的催化活性异常增强，PI3K/AKT通路是细胞信号传导中一个重要通路，KT则是PI3K/AKT信号通路中核心因子，异常活化的AKT会导致肿瘤发生。

杜韦利西布Duvelisib(IPI-145)

Duvelisib是一种新型的口服磷酸肌醇3激酶(PI3K)-δ/γ双重抑制剂。2018年9月，美国FDA批准duvelisib用于治疗至少接受两种前期疗法的成人复发或难治性CLL/SLL患者。

研究显示， 相比对照组，duvelisib组总体反应率更高（分别为73.8% vs 45.3%）。

艾德拉里斯（Idelalisib）

艾德拉里斯是一种磷酸肌醇-3-激酶抑制剂，该药靶向作用于P13K通路，可选择性阻断pi3k-δ发挥作用。

临床研究药物效果：艾德拉里斯和利妥昔单抗合用和比单用利妥昔单抗，能够有效至少延长5.2个月（从5.5个月延长到10.7个月）无病情进展。

靶向CD分子的抑制剂

白细胞分化抗原 (CD分子)是 白细胞在正常分化过程的不同阶段出现或消失的细胞表面分子。 它们大多是蛋白质或糖蛋白，他们承担信号传导、细胞激活或调节功能，这些CD分子异常表达可导致肿瘤发生。

阿仑单抗（Alemtuzumab）

阿仑单抗是一种靶向CD52的人源化单克隆抗体，与T淋巴细胞和B淋巴细胞表面的CD52结合，通过补体依赖的细胞毒作用（CDC）和抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）杀伤肿瘤细胞。

研究显示，使用阿仑单抗巩固治疗白血病的5 年 PFS 和 OS 率分别为 53.2% 和 72.2% ，中位进展时间为 70 个月，中位 OS 未达到。

奥法木单抗

奥法木单抗是一种单克隆抗体，能结合B淋巴细胞表面的CD20分子，通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）补体依赖的细胞毒作用（CDC）杀伤肿瘤B细胞。奥法木单抗于2009年10月获批联合化疗药物治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

III期试验评估奥法木单抗治疗二线或三线治疗后达到PR或CR患者的疗效。结果显示，观察组的中位PFS为15.2个月，奥法木单抗组为29.4个月。

奥滨尤妥珠单抗

奥滨尤妥珠单抗是一种单克隆抗体，能结合B淋巴细胞表面的CD20分子，通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）补体依赖的细胞毒作用（CDC）杀伤肿瘤B细胞。2015年11月1日获FDA批准上市，联合苯丁酸氮芥治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）。

研究显示，与化疗组相比，用伊布替尼-奥滨尤妥珠单抗组合治疗的患者的进展或死亡风险降低了77%。在评估高风险疾病患者的PFS时，联合方案显示进展或死亡风险降低85%。

利妥昔单抗（美罗华）

利妥昔单抗是一种靶向于CD20的单克隆抗体，其与表达在B淋巴细胞表面的CD20分子结合，通过抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC）杀伤肿瘤B细胞。

据斯坦福大学医学院和其他多家机构进行的临床试验显示，相比化疗，利妥昔单抗和伊布替尼联合治疗的患者的无进展生存率为89.4% vs 72,9%；三年总生存率为（98.8% vs 91.5%）.

奥英妥珠单抗（Inotuzumab-ozogamicin）

奥英妥珠单抗是由辉瑞公司研发的靶向CD22的抗体偶联药物，2017年8月被FDA批准用于治疗复发性或难治性B细胞前体急性淋巴细胞白血病。

研究显示，奥英妥珠单抗相比化疗的完全缓解率为81% vs 29%；中位总生存期(OS) 为7.7个月 vs 6.2 个月。

博纳吐单抗（Blinatumomab）

博纳吐单抗是FDA批准的首个双特异性抗体，同时针对肿瘤细胞表面的CD19抗原和T细胞表面的CD13抗原。

研究显示，相比化疗药物，博纳吐单抗将复发性或难治性前体B细胞ALL中位生存时间延长了近一倍（7.7个月 VS 4个月），且博纳吐单抗组的治疗12周临床缓解率更高（34% vs 16%）。

吉妥单抗（Gemtuzumaboz Ogamicin，GO）

吉妥单抗是一种抗体偶联药物，由具有细胞毒性的卡奇霉素与具有靶向功能的CD33单克隆抗体组成。2017年FDA批准GO单抗治疗CD33阳性的AML患者的治疗。CD33是一种在成髓细胞表面表达的抗原，在多达90%的AML患者中都存在。

moxetumomab（Lumoxiti）

moxetumomab是一种CD22抗体-药物偶联物（ADC）,可识别人CD22。2018年09月获FDA批准用于治疗复发性或难治性毛细胞白血病（hairy cell leukemia, HCL）成人患者。

研究显示，中位随访16.7个月，moxetumomab pasudotox治疗的客观缓解率（OR）为75%，完全缓解（CR）为41%，持久的CR率（主要终点）为30%。

实现完全缓解的大多数患者具有持久的缓解（73%）并取得了阴性微小残留病（MRD）状态（82%）。

随着基因检测和基础免疫学的不断发展，白血病生物学和精准靶向治疗方面取得了巨大的进步。

血液肿瘤的治疗不再局限于放化疗，细胞免疫治疗和单克隆抗体呈现出可观的治疗前景，但同时也会遇到诸多挑战。

在这个大力倡导精准治疗的时代，需要进一步开展研究探讨如何应对这些挑战，才能使这些前景广阔的药物真正地受益于更大的血液肿瘤患者群体。

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