随着对机体免疫系统认识的不断深入及生物技术的迅速发展，免疫治疗已成为肿瘤治疗的重要手段，且在肿瘤综合治疗体系中占据着越来越重要的位置。

免疫治疗的良好效果让肿瘤患者看到了极大的希望，同时也激发了更多药厂多免疫药物的研发。那么如何选择最有效的免疫药物以及如何判断药物效果也就成为了患者需要了解的问题。

PD1抑制剂和PD-L1抑制剂是通过阻断肿瘤细胞的PDL1与T细胞表面的PD1结合介导的免疫抑制，重新激发T细胞识别杀伤肿瘤细胞，从而抑制肿瘤生长。

两者不同的是，PD-L1抑制剂是与肿瘤细胞或肿瘤浸润免疫细胞上表达的PDL1结合，而PD-1抑制剂是与免疫细胞表面的PD-1分子结合。

PD-L1单抗的优势是：

第一，只阻断PD-1～PD-L1通路，并不影响PD-1～PD-L2通路，避免间质性肺炎等副作用的发生。

第二，研究发现，PD-L1抑制剂的使用还会打破树突状细胞（DC）表面PD-L1与CD80结合的平衡，使DC表面的CD80优先结合T细胞表面的CTLA-4，这将大大抑制T细胞的功能。

因此，理论上PD-L1单抗可更全面激活免疫系统杀伤肿瘤，这也使得部分PD-1单抗治疗无效或耐药的患者，换用了PD-L1单抗后竟能神奇起效。

一项发表在肿瘤届顶级期刊《JAMA Oncology》上的荟萃分析收集了19个随机、有对照的临床试验，涉及胃癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌、尿路上皮癌等癌症，共有11379例患者。

结果显示，PD-1单抗比PD-L1单抗有疗效优势，OS和PFS 的改善更明显，（OS HR 0.75, PFS HR 0.73），同时不良反应发生率相当，从临床数据上印证了以上细胞、分子层面的机制分析。

目前，国际上市的免疫检查点抑制剂包括四种国产的和七种进口的，那么究竟是国产的效果好还是进口的好呢？

中国的癌症疾病流行病学特点与西方有很大不同。以美国为例，肺癌发病率高，是PD-1/PD-L1的适应症开发的重点，目前，肺癌，胃癌，肝癌和食道癌是国内最常见的四种实体瘤。

中国的临床开发应侧重于这四种主要适应症的一线综合治疗。

而实际上，中国四大国内制药公司恒瑞，信达，百济和君实则是通过国内不太普遍的适应症，例如黑素瘤，淋巴瘤等，作为其快速进入市场的途径。

比如国内上市的三款PD-1第一个批准的适应症是黑色素瘤和霍奇金淋巴瘤，但是从数据上看，对于特定疾病的疗效国产药优于进口药。

对于绝大多数实体瘤（淋巴瘤除外），PD-1抑制剂起效平均时间大约是2-4个月。因此，用药以后，每隔6-8周，复查一次影像学是最标准的。

影像学提示肿瘤缩小或者稳定，可以继续用药。如果影像学提示肿瘤增大，但是患者一般情况尚可，可以再用药2-3次，以观后效，因为10%左右的患者会出现“假进展“；如果第二次复查，肿瘤继续增大，那就考虑换药。

目前，关于PD-1停药问题并没有科学准确的指标，大部分临床医生也是在探索阶段。

研究表明，患者接受2年免疫治疗有较为成熟的数据，研究显示即使2年后停止帕博利珠单抗治疗，仍有三分之二的患者继续有效。

对于正在接受免疫治疗且反应良好的转移性患者，可以继续治疗长达2年；但是，如果他们发生疾病进展或出现不可耐受的毒性，则应停用药物。

临床医生建议，如果能够坚持使用的话，建议持续使用下去，直至疾病进展或出现毒性反应。

假性进展

一部分病友，在接受PD-1抑制剂治疗后，先出现肿瘤大小的增大，然后逐步缩小，这就是假性进展。

虽然目前没有明确的“假性进展”的判断标准，根据临床经验判断如下表现：

• 患者的症状好转，包括疼痛减轻、食欲好转、体重增加、咳嗽气喘症状好转等，虽然复查CT提示病灶增加，考虑“假性进展”。

• 使用PETCT作为评价标准，治疗前后SUV值没有增加反而降低，考虑“假性进展”。

• 可以对比一下患者的转移灶是否都同时增大，考虑“假性进展”。

• 通过对比抗PD1/PDL1用药前后白介素-8的变化，可较早预测药物疗效，可以辅助诊断假性进展。

• 最后谈一下，可以确诊 “假性进展”的办法，就是对增大的病灶，穿刺取病理，如果穿刺结果提示免疫T细胞CD3 CD4 CD8 细胞浸润明显增多，基本可以判断为“假性进展”。

肿瘤超进展

1）免疫治疗中肿瘤进展时间小于两个月，

2）肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%，

3）免疫治疗后肿瘤生长速度超过之前速度2倍以上。

对于伴有MDM2/MDM4扩增、EGFR突变的患者也和超进展有关，具体机制尚不明确。Champiant研究报道了使用抗PD1/PDL1治疗的超进展发生率为9.2%，而大于65岁的患者发生率为19.4%，提示老年患者更容易发生肿瘤超进展。

延迟反应

表现为肿瘤最终缩小或达完全缓解前有一段时间的部分缓解、病情稳定甚至病情进展。

主要原因是T细胞诱导、活化及浸润肿瘤组织，再到整个机体产生免疫应答的过程需要几周甚至数月的时间。一般8-12周为判断标准。

混合反应

表现为不同部位肿瘤病灶的缩小、稳定或增大同时存在，虽然没有达到客观有效的标准，但是患者确实有临床获益的表现。

这种情况产生的根本原因是一个病友体内不同部位的病灶，对药物的敏感性不同，也就是所谓的异质性。发生这种情况，需要考虑对增大的病灶加一点局部治疗（介入、射频、粒子植入、放疗），或者联合其他治疗。

抗肿瘤免疫治疗的研究仍然如火如荼的进行中，疗效评价标准也初见成效，但仍有诸多问题待解决。

抗肿瘤免疫治疗的过程大致可以分为早期免疫细胞的激活、抗肿瘤效应的显现和生存获益3个步骤。

而目前我们更多的是关注于如何评价抗肿瘤效应。如何评价早期的免疫细胞激活水平来早期评价免疫治疗的疗效，如何建立生存曲线模型从中筛选出真正可以从抗肿瘤免疫治疗中获益的病人等问题仍需更多，更深入研究去探讨。

免疫检查点抑制剂已在临床应用中被证实效果优异，但免疫治疗优势人群需有明确的指标提示，可以让免疫治疗有证可循、更加高效。

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