一项随机、双盲试验入组了年龄≥18 岁的 III 期黑色素瘤全切除手术患者（不包括淋巴结转移≤1 毫米的患者）。

951 例患者按 1：1 比例随机分组（按分期和区域分层）分别接受伊匹木单抗10 毫克 / 千克（N = 475）或安慰剂（Pbo，N = 476）每 3 周 4 次剂量治疗，然后每 3 个月治疗直到 3 年完成治疗，或疾病复发，或出现不可接受的毒性事件。主要终点是无复发生存率（RFS），在意向治疗人群中进行分析。

结果显示，总体而言， IIIA/IIIB/IIIC 期患者分别占 20%/44%/36%，其中 42% 原发灶溃烂，58% 宏观淋巴结受累。

平均随访时间为 2.7 年，研究者观察到，伊匹木单抗相比安慰剂可显著改善 RFS。所有亚组的 RFS 获益一致（例如，IIIB 或 IIIC 期，原发灶溃烂）。

此外，III期CheckMate -067试验证实：晚期黑色素瘤患者接受纳武单抗联合伊匹木单抗一线治疗，可获得持久的、持续的生存获益。

纳武单抗联合伊匹木单抗组的中位随访时间为46.9个月，纳武单抗组为36.0个月，伊匹木单抗组为18.6个月。

CheckMate 142研究是一个多中心，开放的II期研究。伊匹木单抗联合纳武利尤单抗治疗队列在全球8个国家，28个研究中心招募患者。

研究入组组织学确诊的复发型CRC或mCRC患者，检测确认患者为dMMR和/或MSI-H型。患者既往需接受过系统性的氟尿嘧啶+奥沙利铂或伊立替康治疗。

入组患者接受纳武利尤单抗 3mg/kg +伊匹木单抗 1mg/kg，q3w，4个周期治疗后序贯纳武利尤单抗 3mg/kg，q2w治疗直至疾病进展，因不良事件停药，死亡，患者要求出组或研究结束。

主要研究终点为研究者聘雇的ORR。次要研究终点为独立评估委员会评估的ORR和DCR；其他研究终点包括安全性和耐受性，PFS，OS，标志物和疗效的关系。

119例患者中，研究者评估的ORR为54.6%（95%CI：45.2-63.8%），CR率为3.4%，PR率为51.3%。DCR≥12周的患者比例为80%（95%CI：71.5-86.6%）。

研究者评估的疗效和独立评估委员会评估的疗效一致性为91%。独立评估委员会评估的ORR为49%（95% CI：39.5-58.1%），其中CR的患者4%，PR的患者45%；DCR≥12周的患者比例为79%（95%CI：70.6-85.9%）。

无论患者的BRAF，KRAS突变状态，PD-L1表达状态，或是否为lynch综合症，均观察到患者有疗效。其中BRAF突变的患者，ORR和DCR分别为55%和79%。

患者中，78%的患者肿瘤负荷较基线有减少。患者的疗效持久，至数据截止时，94%的患者仍持续获益，83%的患者疗程持续时间>=6个月。

中位疗效持续时间尚未达到（95%CI：NE）。研究者评估的中位PFS尚未达到，9个月和12个月的PFS率分别为76%（95%CI：67.0-82.7%）和71%（95%CI：61.4-78.7%）。

中位OS尚未达到（95%CI：NE）；9个月和12个月的OS率分别为87%（95%CI：80.0-92.2%）和85%（95%CI：77.0-90.2%）。

研究者同时分析了CheckMate142研究中，接受纳武利尤单抗治疗的研究队列，这一队列与纳武利尤单抗+伊匹木单抗联合队列的中位随机时间相当。

任意级别的治疗相关的不良事件（TRAEs）发生率为73%，最常见的AE为腹泻（22%），乏力（18%）和瘙痒，总结下下表。3度和4度TRAEs发生率分别为27%和5%。严重TRAEs发生率为23%。

因TRAEs导致停药的患者分别为13%和10%。在16例因为AEs停药的患者中，ORR为63%，DCR≥12周为81%，中位疗效持续时间尚未达到，这些患者的疗效数据与总体人群相当。

肾细胞癌（RCC）在泌尿男性生殖系统恶性肿瘤中发病率占第二位。在确诊时有近20-30%的患者已出现转移。

在早期根治性切除或保留肾单位切除术后，仍会有25%的患者出现远处转移。

转移性肾细胞癌（mRCC）患者的治疗手段有限，既往治疗以舒尼替尼等小分子靶向药物为主，随着免疫治疗的出现，对既往的疗法形成了有力挑战。

既往Ⅱ/Ⅲ期研究结果表明，单药纳武利尤单抗在mRCC患者中显示出了良好的抗肿瘤活性，这为开展联合用药的临床研究提供了良好的循证医学证据。

Checkmate 016的Ⅰ期临床研究探究了纳武利尤单抗联合伊匹木单抗与纳武利尤单抗联合TKI在mRCC中的安全性及有效性。

结果表明，不同剂量的纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合用药2年总生存（OS）数据均较好，可达到67.3%和69.6%，客观缓解率（ORR）达40.4%。

Checkmate 214是一个随机、对照多中心的临床试验，纳入既往未接受治疗的进展期或转移性RCC患者。入组患者被随机分配入联合组和对照组。

联合组接受nivolumab 3mg/kg联合ipilimumab 1mg/kg，21d/cycle，持续4周期后，序贯nivolumab 3mg/kg, 14d/cycle。

对照组接受50mg qd，持续4周休息2周的舒尼替尼治疗。两组患者均直到进展或不能耐受后停药。

联合组和对照组的ORR分别为41.6%和26.5%。接受免疫联合治疗的患者的缓解持续时间（DoR）尚没有达到终点，接受舒尼替尼治疗患者的DoR为18.17个月。

PFS方面，两组的中位PFS分别为（11.56个月 vs 8.38个月；HR=0.82, 95%CI: 0.64-1.05; 双侧p=0.03）。

CheckMate 040研究队列4，是CheckMate 040多队列研究的又一次重磅更新。该队列探索性评估了纳武利尤单抗和伊匹木单抗联合给药方案在索拉非尼经治患者中的安全性和有效性。

该研究共纳入148例索拉非尼治疗的患者，其中88%的患者合并血管侵犯或肝外扩散，91%的患者为BCLC C期。

患者随机分为3组：

A组：纳武利尤单抗3周1次，1mg/kg；伊匹木单抗3周1次，3mg/kg；用药周期为连续4个周期，序贯用药纳武利尤单抗240mg，序贯用药频率为2周1次；

B组：纳武利尤单抗3周1次，3mg/kg；伊匹木单抗3周1次，1mg/kg；用药周期为连续4个周期，序贯用药纳武利尤单抗240mg，序贯用药频率为2周1次；

C组：纳武利尤单抗2周1次，3mg/kg；伊匹木单抗6周1次，1mg/kg。

其主要研究终点包括安全性、耐受性、以及由研究者根据RECIST v1.1评估的客观缓解率（ORR）。

次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、缓解持续时间（DoR）、总生存期（OS）、起效时间、肿瘤进展时间和无进展生存期。

总体人群中，患者的ORR为31%（共7例患者取得完全缓解[CR])，mDoR为17.5个月；DCR为49%。

3组疗效对比显示，各组的ORR、DCR和mDoR相似，各个治疗组均一致获得较高的ORR（>30%）。

此外，各个治疗组中均观察到深度缓解的患者，相比于B组和C组，A组患者中最佳疗效为疾病进展（PD）的患者，肿瘤体积增长比例相对最小。

A组、B组和C组的mOS分别为22.8个月、12.5个月和12.7个月，24个月 OS率分别为48%、30%和42%。

其中，A组患者（NIVO 1mg/kg + IPI 3 mg/kg Q3W，连续用药4周后，序贯NIVO 240mg维持治疗，Q2w）的OS最优，mOS达到22.8个月, 30个月OS率高达44%。

研究者同时在总体人群中分析了最佳疗效与患者OS的关系，结果显示，目前取得CR/PR患者的mOS尚未达到，SD和PR患者的中位OS为14.5个月，PD患者的中位OS为8.3个月。

安全性分析显示，纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的治疗方案的耐受性良好，最常见的治疗相关不良反应（TRAE）为瘙痒和皮疹；3～4级不良反应较少，且可逆可控。且在所有治疗组中，均未观察到因增加伊匹木单抗而出现的新的不良反应。

CheckMate 227 是一项多中心、开放、III 期临床研究，旨在评估以纳武利尤单抗为基础的治疗方式对比含铂双药化疗在晚期一线 NSCLC 中的疗效及安全性。研究分两部分。

第 1 部分的 1a 针对 PD-L1 ≥ 1% 的患者群体，评估与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗，以及纳武利尤单抗单药治疗的疗效；1b 针对 PD-L1＜1% 的患者群体，评估与化疗相比，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗，以及纳武利尤单抗联合化疗的疗效。

第 1 部分有两个共同的主要研究终点：在 PD-L1 阳性患者中纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗对比化疗的总生存（OS）以及在肿瘤突变负荷（TMB）≥ 10 mut/Mb 的患者中纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗对比化疗的无进展生存（PFS）。

研究的第 2 部分是在 all comer 患者群中比较纳武利尤单抗联合化疗（铂类双药方案）对比化疗的疗效。

2018 年美国癌症研究协会 (AACR) 年会发布了第 1 部分共同主要研究终点之一：1a 和 1b 中 TMB 高表达患者的 PFS 汇总分析结果，在高 TMB 的 NSCLC 患者中，无论 PD-L1 表达水平， 纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗一线治疗对比化疗都可显著延长患者 PFS。

CheckMate-227 1a 达到阳性终点，即在 PD-L1 ≥ 1% 的患者群体中，纳武利尤单抗联合低剂量伊匹木单抗一线治疗 NSCLC 患者较化疗获得了显著的 OS 获益。

同期发布的第 2 部分研究显示，在不考虑 PD-L1 状态的患者群中，纳武利尤单抗联合化疗较单纯化疗在非鳞癌中没有达到总生存期的主要终点，两组的中位 OS 分别为 18.83 个月和 15.6 个月（HR 0.86; 95% CI 0.69-1.08）。

但值得指出的是，该人群在研究中化疗组的表现（中位 OS）要优于历史上化疗在其他免疫治疗研究中的表现。

而鳞癌组结果作为探索性研究终点，中位 OS 达到 18.3 个月（对照组为11.9个月，HR 0.69; 95% CI 0.50-0.97）。

CheckMate 227 Part 1a 研究首次证实纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫疗法在 PD-L1 阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）一线治疗总生存获益显著优于化疗。

PD-1 抑制剂纳武利尤单抗与低剂量 CTLA-4 抑制剂伊匹木单抗是首个在一线 NSCLC 实现双免疫联合对比化疗取得显著生存获益的研究，有望重书晚期 NSCLC 一线免疫治疗的格局。

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